| 研究課題/領域番号 |
21K08369
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
赤塚 美樹 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (70333391)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 移植片対白血病効果 / キメラ抗原受容体T細胞 / HLA-DP / アロ抗原 / キメラ抗原受容体 / HLA / 同種抗体 / CAR-T細胞 / 遺伝子改変T細胞 / 同種造血幹細胞移植 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
難治性造血器腫瘍に対する同種造血細胞移植は根治療法として確立されてきたが、再発が成績向上の足かせとなっている。移植片対腫瘍（GVT）効果の標的として白血病抗原、マイナー抗原および不適合HLA抗原があるが、このうちHLA-DP不適合はGVHDを増やすものの、GVT効果もあること、さらに非血縁者間移植の70％でDP不適合が認められるため、これを標的とする治療法の開発を計画した。申請者はDP不適合移植後患者より樹立した細胞傷害性T細胞から取得したT細胞受容体遺伝子改変T細胞を開発しており、さらに抗体をHLA-DP抗原受容体とした新たな細胞治療製剤としてCAR-T細胞を開発することを目標とする。
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| 研究成果の概要 |
造血器腫瘍に対する同種造血細胞移植後の再発の治療・予防を目的として頻繁に不適合が起こりGVT効果を示すHLA-DP型に着目した。ハイブリドーマにFc受容体CD64を強制発現させ、産生された抗体を表面にトラップさせることでフローサイトメトリーを用いて抗原特異的にソーティングする技術を確立した。この方法にて日本人に多いHLA-DPB1*09:01を認識するハイブリドーマを2種類取得した。並行して抗HLA抗体を産生する複数のハイブリドーマからIgG遺伝子をクローン化後に一本鎖化し、抗原特異性が保持できることを確認出来たため、抗HLA-DP抗体を搭載したキメラ抗原受容体T細胞を作製する目処が立った。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
同種造血細胞移植におけるドナー／患者間のHLA-DP不適合はGVT効果発現に重要である。不適合HLA-DPを認識するT細胞の樹立は容易ではなく、事前にHLA-DPを認識する抗体を樹立し、その遺伝子配列を元にキメラ抗原受容体T細胞調製に必要なベクターを作製しておけば直ちに養子免疫療法を実施することが可能となる。この抗HLA-DP抗体は殆ど報告がなく、我々はフローサイトメトリーを使った方法で狙った抗原に特異的な抗体を作るハイブリドーマ細胞を樹立する方法を確立した。この2つの技術を組み合わせることで将来的にさまざまなHLA-DP型不適合に対応するキメラ抗原受容体T細胞を提供できると考えられる。
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