形質転換時の代謝リプログラミングにおけるC/EBPβの機能解明と治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08379
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 横田 明日美 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (00571556)
• 研究分担者: 平位 秀世 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (50315933)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 転写因子 / C/EBPβ / 細胞分化 / 細胞増殖 / 造血器腫瘍 / 代謝 / 腫瘍 / 白血病 / 造血幹細胞

研究開始時の研究の概要

本研究では、白血病などの造血器悪性腫瘍において、細胞増殖亢進などの形質転換における代謝リプログラミングに焦点を当てる。
脂肪細胞において代謝および細胞分化を制御する重要な転写因子C/EBPβは、一部の白血病や固形癌などにおいて発現上昇がみられ、細胞増殖亢進に重要であることが示唆されている。一方で、正常造血や造血器腫瘍における代謝制御にC/EBPβがどのような役割を担うかはほとんど解明されていない。本研究では、造血器腫瘍マウスモデルを用いて、形質転換時における細胞内代謝の変化をC/EBPβがどのように制御しているか、またC/EBPβが制御する経路が治療標的となり得るか、について検討を行う。

研究成果の概要

転写因子C/EBPβは、炎症などの刺激によって造血幹細胞において発現が誘導され、造血幹・前駆細胞の増殖と骨髄球系細胞への分化を促進する。本研究では、Flt3-ITDノックインマウス造血器腫瘍モデルの造血幹・前駆細胞において、C/EBPβの発現が亢進しており、Cebpb遺伝子の欠損によって白血病の病態が顕著に抑制されることを見出した。また、Flt3-ITDによって造血幹・前駆細胞の自己複製能や増殖能は亢進していたが、Cebpb欠損によって有意に抑制されていた。機序として、Flt3-ITDによる脂質代謝関連遺伝子群の活性化が、白血病の病態形成におけるC/EBPβの作用点である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、急性骨髄性白血病において認められ、腫瘍形成に寄与するFLT3-ITD変異によって、転写因子C/EBPβの発現亢進が誘導されること、また炎症経路や脂質代謝経路の活性化を介して、C/EBPβが腫瘍幹細胞の自己複製や増殖を制御しており、病態形成・進展に重要であることを示した。FLT3-ITD陽性白血病に対しては、FLT3阻害剤が初発例から用いられるようになり、予後を改善したが、薬剤耐性や治療抵抗性の問題もあり、治療成績改善は喫緊の課題である。本研究によって、C/EBPβまたC/EBPβが制御する下流経路の重要性を示したことは、新規治療アプローチの開発に繋がる重要な知見となると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Hematopoietic stem cells undergo a lymphoid to myeloid switch in early stages of emergency granulopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Vanickova Karolina、Milosevic Mirko、Ribeiro Bas Irina、Burocziova Monika、Yokota Asumi、Danek Petr、Grusanovic Srdjan、Chili?ski Mateusz、Plewczynski Dariusz、Rohlena Jakub、Hirai Hideyo、Rohlenova Katerina、Alberich‐Jorda Meritxell
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 号: 23
  • DOI: 10.15252/embj.2023113527
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112165-112165
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel CD135+ Subset of Mouse Monocytes with a Distinct Differentiation Pathway and Antigen-Presenting Properties (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamio Naoka、Yokota Asumi、Tokuda Yuichi、Ogasawara Chie、Nakano Masakazu、Nagao Miki、Tashiro Kei、Maekawa Taira、Onai Nobuyuki、Hirai Hideyo
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 209 号: 3 ページ: 498-509
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor microenvironment-derived R-Spondins enhance anti-tumor immunity to suppress tumor growth and sensitize for immune checkpoint blockade therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Tang Y, Xu Q, Hu L, Yan X, Feng X, Yokota A, Wang W, Zhang D, Krishnamurthy D, Ochayon DE, Wen L, Huo L, Zeng H, Luo Y, Huang F, Wunderlich M, Zhang J, Vivier E, Zhou J, Waggoner SN, Huang G.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 11 号: 12 ページ: 3142-3157
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-20-0833
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 単球造血およびFLT3-ITD白血病モデルにおけるC/EBPβの機能 (2024)
  • 著者名/発表者名: 横田明日美、空谷優希、赤石佳音、佐藤水萌、平位秀世
  • 学会等名: 第28回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] C/EBPβ is involved in the regulation of CD135+ novel monocyte subset in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Sakabe Y, Akaishi K, Inose M, Kamio N, Okuda H, Nishiyama A, Tamura T, Hirai H
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術総会
• [学会発表] ミエロイドへの分化過程における遠位エンハンサーによるC/EBPβ発現制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 神藤響生, 横田明日美, 平位秀世
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術総会
• [学会発表] A novel monocyte subset with a distinct differentiation path and antigen-presenting properties. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Kamio N, Tokuda Y, Ogasawara C, Nakano M, Tashiro K, Onai N, Hirai H
  • 学会等名: The 84th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [備考] 東京薬科大学生命科学部HP
  • URL: https://www.toyaku.ac.jp/lifescience/
• [備考] 東京薬科大学生命科学部幹細胞制御学HP
  • URL: https://www.ls.toyaku.ac.jp/~stemcell/
• [備考] 東京薬科大学 生命科学部 生命医科学科HP
  • URL: https://www.toyaku.ac.jp/lifescience/departments/biomed/research.html#anc-04
• [備考] 東京薬科大学 生命科学部 幹細胞制御学HP
  • URL: https://www.ls.toyaku.ac.jp/~stemcell/