ゲノム異常とエピゲノム異常によるATLの協奏的クローン進化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K08386
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 准教授 (90625261)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: HTLV-1 / ゲノム / エピゲノム / ATL / がん / クローン進化 / 遺伝子異常 / EZH2 / ゲノム異常

研究開始時の研究の概要

成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)は、早期エピゲノム異常と複雑なゲノム異常の蓄積によるクローン進化を経て発症する。しかし個々の遺伝子変異の機能的意義は不明であるため、複雑なゲノム異常から機能的なドライバー変異の同定が困難であり、新たな治療法やバイオマーカーの開発に結びついていない。本研究では、臨床データベースと遺伝子変異モデルを用いた統合解析により、病型進展や再発難治等の臨床的意義を有する遺伝子異常の機能的意義の検討を行う。エピゲノム異常との相互関係を検討することで、高悪性度の腫瘍細胞が辿ってきた協奏的クローン進化メカニズムを検討し、ATL発症メカニズムの解明と新規治療法の開発につなげる。

研究成果の概要

HTLV-1感染者の遺伝子発現解析を実施し、ATLの基本的性質がキャリア体内で形成されていることを証明した。またTaxが宿主細胞の性質を変化させ、腫瘍化のエピゲノム特性が初期形成されていることを明らかにした。さらに、感染細胞は長期潜伏期に遺伝子変異を段階的に獲得することで徐々に変化し、腫瘍細胞へとクローン進化する過程を示した (Nat Commun 2021)。さらに、感染細胞で形成されるEZH1/2に依存したH3K27me3の異常パターンが腫瘍化において重要であることを示し、このエピゲノム異常を標的とした新規EZH1/2阻害薬の開発に成功した(Nature 2024)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果により、ATLの発症に至る長期過程においてゲノムおよびエピゲノムに蓄積する異常の全体像が示され、特に初期形成されるエピゲノム異常の重要性が明らかになった。またこのエピゲノム異常を標的としたEZH1/2阻害薬バレメトスタットが、多数のゲノム異常が蓄積したATL症例に対して有効であったことが臨床的に示され、さらにその作用機序も明らかになったことは、学術的、臨床的意義が大きく、基礎的な理解を踏まえた新しい治療の確立に繋がった。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Kuze Y, Kobayashi S, Nakashima M, Morishima S, Kawamata T, Makiyama J, Suzuki K, Seki M, Abe K, Imamura K, Watanabe E, Tsuchiya K, Yasumatsu I, Takayama G, Hizukuri Y, Ito K, Taira Y, Nannya Y, Tojo A, Watanabe T, Tsutsumi S, Suzuki Y, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Nature 巻: 627 号: 8002 ページ: 221-228
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07103-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progression of adult T‐cell leukemia/lymphoma from smoldering to acute type due to branched subclonal evolution (2023)
  • 著者名/発表者名: Jimbo Koji、Yamagishi Makoto、Suzuki Yutaka、Suzuki Kako、Mizukami Motoko、Yokoyama Kazuaki、Sato Aki、Nagamura‐Inoue Tokiko、Nannya Yasuhito、Uchimaru Kaoru
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 4 号: 4 ページ: 1188-1190
  • DOI: 10.1002/jha2.776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EZH1/2 dual inhibitors suppress HTLV-1-infected cell proliferation and hyperimmune response in HTLV-1-associated myelopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Koseki Akihito、Araya Natsumi、Yamagishi Makoto、Yamauchi Junji、Yagishita Naoko、Takao Naoki、Takahashi Katsunori、Kunitomo Yasuo、Honma Daisuke、Araki Kazushi、Uchimaru Kaoru、Sato Tomoo、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 14 ページ: 1175762-1175762
  • DOI: 10.3389/fmicb.2023.1175762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Schlafen 12 restricts HIV-1 latency reversal by a codon-usage dependent post-transcriptional block in CD4+ T cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Ishihara, M., Frazao Smutna, K., Alonso, F.E. et al.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 487-487
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04841-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of mogamulizumab (anti-CCR4) for treating virus-associated myelopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Takao N, Ohta Y, Inoue E, Takahashi M, Yamagishi M, Suzuki Y, Uchimaru K, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 雑誌名: Brain 巻: in press 号: 8 ページ: 3181-3191
  • DOI: 10.1093/brain/awad139
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of epigenetics in T-cell lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M
  • 雑誌名: Int J. Hematol. 巻: 116 号: 6 ページ: 828-836
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03470-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KRAS mutation in intrahepatic cholangiocarcinoma: linkage with metastasis-free survival and reduced E-cadherin expression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kunita A, Yamagishi M, Ishikawa S, Katoh H, Yamamoto H, Abe J, Arita J, Hasegawa K, Shibata T, and Ushiku T.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 42 号: 10 ページ: 2329-2340
  • DOI: 10.1111/liv.15366
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Sato T, Hasegawa H, Matsudaira T, Nao N, Coler-Reilly ALG, Tasaka T, Yamauchi S, Okagawa T, Momose H, Tanio M, Kuramitsu M, Sasaki D, Matsumoto N, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, et al.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 535-535
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03467-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 悪性リンパ腫におけるエピゲノム異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63
• [雑誌論文] Clonal Selection and Evolution of HTLV-1-Infected Cells Driven by Genetic and Epigenetic Alteration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Suzuki Y, Watanabe T, Uchimaru K
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14(3) 号: 3 ページ: 587-587
  • DOI: 10.3390/v14030587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 新型コロナウイルス感染症をはじめとする新興感染症の恐怖 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 雑誌名: 第24回日本歯科医学会学術大会 記録集 巻: -
• [雑誌論文] Chronological genome and single-cell transcriptome integration characterizes the evolutionary process of adult T cell leukemia-lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Kubokawa M, Kuze Y, Suzuki A, Yokomizo A, Kobayashi S, Nakashima M, Makiyama J, Iwanaga M, Fukuda T, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 4821-4821
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25101-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 infection promotes excessive T cell activation and transformation into adult T cell leukemia/lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Tan Benjy J.Y.、Sugata Kenji et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 号: 24
  • DOI: 10.1172/jci150472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 腫瘍ウイルス感染初期のエピゲノム異常と多段階発がん機構に関する多層的オミックス解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 雑誌名: アグリバイオ 巻: 5
  • NAID: 40022785679
• [雑誌論文] 腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 雑誌名: 細胞 巻: 53
  • NAID: 40022696351
• [学会発表] 臨床検体に対する集約的シングルセル解析と新規エピゲノム創薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ATLの分子病態と治療薬開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1感染症におけるエピゲノム異常と新たな治療薬開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第1回日本ウイルス療法学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1感染症のゲノム、エピゲノム異常と新たな治療薬開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 宮崎大学 最新医学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 多層的オミクス解析によるHTLV-1関連疾患の理解と新規治療薬開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第27回日本神経感染症学会総会 学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセルマルチオミクスによる臨床検体の解析と新たなエピゲノム創薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ATL のエピゲノム異常と新規 EZH1/2 阻害薬エザルミアの作用メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Durable clinical impacts and mechanisms of action and resistance in histone H3K27me3 targeting epigenetic therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析技術の臨床検体への応用：血液がん (2023)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第31回日本医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1キャリアとATL患者を対象としたTreg関連遺伝子発現の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佳子、草柳世奈、登坂充、久世裕太、鈴木穣、内丸薫、山岸誠
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞株におけるスーパーエンハンサー形成とTaxのクロマチン局在の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 登坂充、水池潤、久世裕太、田中勇悦、鈴木穣、内丸薫、山岸誠
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 RNAのN6-メチルアデノシン(m6A)修飾の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 比嘉黎、田中勇悦、内丸薫、山岸誠
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 RNAにおけるm6A修飾の可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 比嘉黎、山岸誠、内丸薫
  • 学会等名: RNAフロンティアミーティング2023
• [学会発表] Single-cell multiome analysis identified genomic and epigenomic instability in HTLV-1 infected cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Kako Suzuki, Seina Kusayanagi, Yuta Kuze, Jun Mizuike, Shu Tosaka, Yuetsu Tanaka, Yutaka Suzuki, Kaoru Uchimaru, Makoto Yamagishi
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1 confers genome-wide formation of de novo super-enhancer regions (2023)
  • 著者名/発表者名: 登坂充、水池潤、久世裕太、田中勇悦、鈴木穣、内丸薫、山岸誠
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞における宿主およびウイルス遺伝子調節に対するYTHDF2の機能 (2023)
  • 著者名/発表者名: 比嘉黎、久世裕太、鈴木穣、内丸薫、山岸誠
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Durable Clinical Impacts and Mechanisms of Action and Resistance in EZH1/2-Targeting Epigenetic Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Kuze Y, Nakashima M, Kobayashi S, Morishima S, Kawamata T, Makiyama J, Abe K, Imamura K, Watanabe E, Tsuchiya K, Yasumatsu I, Takayama G, Ito K, Nannya Y, Tojo A, Watanabe T, Tsutsumi S, Suzuki Y, Uchimaru K.
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Highly sensitive detection method reveals significant anti-tumor activity of valemetostat in patients with relapsed/refractory Adult T cell leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gensuke Takayama, Yoshiyuki Hizukuri, Tomoyuki Fujioka, Kazuyuki Hashimoto, Kazumi Ito, Shinji Tsutsumi, Hironori Yamada, Makoto Yamagishi, Makoto Nakashima, Yutaka Suzuki, Yasuhito Nannya, Kaoru Uchimaru.
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] ATLの発症メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1感染症に対する高深度ゲノム解析の有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセルRNA／エピゲノム解析で得たHTLV-1感染初期の知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 草柳世奈、山岸誠、久世裕太、鈴木佳子、水池潤、登坂充、田中勇悦、中野和民、渡邉俊樹、鈴木穣、内丸薫
  • 学会等名: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞で形成されるTax-転写因子複合体の同定と機能的意義の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 登坂充、山岸誠、水池潤、草柳世奈、久世裕太、田中勇悦、渡邉俊樹、鈴木穣、内丸薫
  • 学会等名: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATL における CD30 発現機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀬賀亜里沙、中島誠、山岸誠、水池潤、宇都宮與、渡邉俊樹、内丸薫
  • 学会等名: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Chronological genome and single-cell epigenome/transcriptome integration characterizes the evolutionary process of adult T cell leukemia-lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Kuze Y, Yokomizo A, Suzuki Y, Uchimaru K
  • 学会等名: The 23rd Kumamoto AIDS Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Overall Picture of Genetic and Epigenetic Characteristics in HTLV-1-Associated Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M
  • 学会等名: 第14回国際ウイルス療法カンファレンス
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 悪性リンパ腫におけるエピゲノム異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Multilayered omics data analyses for adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Overall picture of genetic, epigenetic, and transcriptomic characteristics in ATL and HAM/TSP (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M
  • 学会等名: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chronological genome and single-cell epigenome/transcriptome integration characterizes the evolutionary process of adult T cell leukemia-lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Kuze Y, Yokomizo A, Fukuda T, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K
  • 学会等名: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Interactome and epigenetic functions of HTLV-1 Tax (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuike J, Yamagishi M, Tosaka S, Tanaka Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K
  • 学会等名: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] リンパ腫のエピゲノム異常と臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第61回リンパ網内系学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新型コロナウイルス感染症をはじめとする新興感染症の恐怖 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第24回日本歯科医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 多層的オミックスデータからみるHTLV-1関連疾患の発症機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝内胆管癌におけるKRASの意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中麻理子，柴原純二，加藤洋人，石川俊平，長谷川潔，柴田龍弘，山岸誠、深山正久, 牛久哲男
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] Impact of KRAS mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma: clinicopathological and functional analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mariko Tanaka, Makoto Yamagishi, Akiko Kunita, Shumpei Ishikawa, Hiroto Katoh, Junichi Arita, Kiyoshi Hasegawa, Tatsuhiro Shibata and Tetsuo Ushiku
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1 Taxによる標的遺伝子制御機構と感染細胞の遺伝子発現パターン形成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水池潤、山岸誠、大高時文、中嶋伸介、登坂充、小林誠一郎、中島誠、牧山純也、田中勇悦、渡邉俊樹、鈴木穣、藤澤順一、内丸薫
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATL細胞のクローン進化におけるVAV1/PLCG1遺伝子異常の機能的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横溝明香里、山岸誠、久世裕太、宇都宮與、福田隆浩、渡邉俊樹、鈴木穣、内丸薫
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATLにおけるNOTCH1遺伝子異常の機能的意義の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 世古怜士、山岸誠、久世裕太、比嘉黎、福田隆浩、渡邉俊樹、鈴木穣、内丸 薫
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [備考] 東京大学 大学院新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 感染症ゲノム腫瘍学分野
  • URL: https://square.umin.ac.jp/yamagishi/
• [備考] 東京大学 大学院新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 感染症ゲノム腫瘍学分野
  • URL: https://www.cbms.k.u-tokyo.ac.jp/labs/myamagishi/