胚細胞変異を有する骨髄系腫瘍の前がん病変がクローン選択を受ける分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08394
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20772403)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / 胚細胞変異 / クローン進化 / DDX41遺伝子

研究開始時の研究の概要

近年、新規の胚細胞・体細胞DDX41変異を有する骨髄系腫瘍が報告され、その多くの症例では、先天的にDDX41胚細胞変異を有し、対側アレルに体細胞変異を獲得することで骨髄系腫瘍を発症することが明らかとなった。これまでに申請者らは、DDX41変異に関するマウスモデルの解析を通じて、変異造血細胞では自然免疫伝達経路が細胞自律的に活性化し、造血不全を来すことを明らかにしたが、Ddx41胚細胞・体細胞変異を併せ持つ造血細胞がクローン選択を受ける分子病態については多くが不明である。本研究ではその分子病態を明らかすることを目指し、さらにはDDX41変異を標的とした新規治療法開発の可能性を検討する。

研究成果の概要

近年、晩発性の家族性骨髄性腫瘍患者検体の遺伝子解析を通じて明らかになった、先天性骨髄系腫瘍の最大のリスク因子であるDDX41胚細胞/体細胞変異に関して、変異をもつ細胞がクローン選択を受ける分子メカニズムの検討を行った。病態を模倣するDdx41変異マウスモデルの作成と解析を行い、単一細胞解析をふくむ高速シーケンス技術を取り入れたアプローチを用いて、変異により惹起される細胞自律的/非自律的な分子病態を明らかにし、新規治療標的の開発の可能性も検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、先天性骨髄系腫瘍の最大のリスク因子であるDDX41胚細胞/体細胞変異に関して、変異をもつ細胞がクローン選択を受ける分子メカニズムの詳細な検討により、変異により惹起される細胞自律的/非自律的な分子病態を多角的に解明した点で、高い学術的な独自性を有する。さらに、新規治療標的の開発の可能性も検討し、がんの治療予後の向上に資する社会的意義の高い研究成果が得られた。本研究で新たに生じた疑問に関する検討を継続し、病態のさらなる理解とその制御による新たな治療法の開発を目指したい。

研究成果

• [雑誌論文] SETBP1 is dispensable for normal and malignant hematopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Nishimura K, Saika W, Kon A, Koike Y, Tatsumi H, Takeda J, Nomura M, Zang W, Nakayama M, Matsuda M, Yamazaki H, Fukumoto M, Ito H, Hayashi Y, Kitamura T, Kawamoto H, Takaori-Kondo A, Koseki H, Ogawa S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 9 ページ: 1802-1811
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01970-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Germ line <i>DDX41</i> mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Saiki R, Nannya Y, (17人省略), Kon A, (28人省略), Maciejewski JP, Ogawa S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 141 号: 5 ページ: 534-549
  • DOI: 10.1182/blood.2022018221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amplified <i>EPOR</i>/<i>JAK2</i> Genes Define a Unique Subtype of Acute Erythroid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeda J, Kenichi Y, (9人省略), Kon A (12/41番目), (途中省略), Makishima H, Ogawa S
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 3 号: 5 ページ: 410-427
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-21-0192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2024)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Azumi Tomita, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 3rd Regional Symposium on Myelodysplastic Syndromes (MDSR 2024)
• [学会発表] Functional roles of DDX41 mutations in the development of myeloid malignancies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: the 17th International Congress on Myelodysplastic Syndromes
  • 国際学会
• [学会発表] Functional roles of germline and somatic DDX41 mutations in the pathogenesis of myeloid malignancies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: The 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
• [学会発表] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
• [学会発表] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術総会
• [学会発表] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidating the mechanism of clonal evolution of DDX41 mutated cells in myeloid malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Elucidating the mechanism of clonal evolution of DDX41 mutated cells in myeloid malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka,Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Functional roles of DDX41 mutations in the development of myeloid malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Yotaro Ochi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 27th Congress of EHA
  • 国際学会
• [学会発表] The molecular pathogenesis of DDX41-mutated myeloid neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Ryosaku Inagaki, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The molecular pathogenesis of DDX41-mutated myeloid neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Ryosaku Inagaki, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Functional roles of DDX41 mutations in the development of myeloid malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Ryosaku Inagaki, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 63rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会