脂質代謝の適応獲得による白血病クローン生存機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08397
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 森嶋 達也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任講師 (40421375)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / IDH遺伝子変異 / 薬剤耐性 / 脂肪酸代謝 / ドラッグ・リポジショニング / 抗炎症薬

研究開始時の研究の概要

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされ、オンコメタボライト産生を抑える薬剤が既に臨床応用されているが、不応例や耐性獲得例も報告されている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究ではこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証する。

研究成果の概要

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病において、脂肪酸代謝適応による生存・増殖機構の存在が示唆されているが、その詳細は明らかでなかった。本研究によりIDH2変異細胞においてホスホリパーゼC遺伝子プロモーター領域のメチル化によってその発現が低下し、これにより細胞内アラキドン酸濃度の低下およびアポトーシス耐性を獲得していることが明らかとなった。これに対しアラキドン酸代謝酵素阻害剤を変異型IDH2特異的阻害剤と併用することによりIDH2変異白血病細胞に細胞死が誘導できることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により脂肪酸代謝適応による生存・増殖機構というIDH2変異白血病における新たな病態生理が明らかとなり、これに対し抗炎症薬として使われるアラキドン酸代謝酵素COX-2/5-LOXの阻害剤を変異型IDH2特異的阻害剤と併用することでIDH2変異白血病に細胞死を誘導できることが明らかとなった。これにより従来の変異型IDH2阻害剤に耐性を示す症例について抗炎症薬を併用することにより予後を改善できる可能性が示された。

研究成果

• [国際共同研究] MDアンダーソン癌センター(米国)
• [国際共同研究] MDアンダーソン癌センター(米国)
• [国際共同研究] MDアンダーソン癌センター(米国)
• [雑誌論文] Phospholipid metabolic adaptation promotes survival of IDH2 mutant acute myeloid leukemia cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Morishima Tatsuya、Takahashi Koichi、Chin Desmond Wai Loon、Wang Yuxin、Tokunaga Kenji、Arima Yuichiro、Matsuoka Masao、Suda Toshio、Takizawa Hitoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 1 ページ: 197-210
  • DOI: 10.1111/cas.15994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Akkermansia muciniphila induces slow extramedullary hematopoiesis via cooperative IL‐1R/TLR signals (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Yuxin、Morishima Tatsuya、Sezaki Maiko、Sato Ryo、Nakato Gaku、Fukuda Shinji、Kobiyama Kouji、Ishii Ken J、Li Yuhua、Takizawa Hitoshi
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 24 号: 12
  • DOI: 10.15252/embr.202357485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPRC5C drives branched-chain amino acid metabolism in leukemogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang YW, ... , Morishima T, ... , Cabezas-Wallscheid N.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 号: 24 ページ: 7525-7538
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023010460
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Humanized mouse models with endogenously developed human natural killer cells for in?vivo immunogenicity testing of HLA class I-edited iPSC-derived cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Flahou Charlotte、Morishima Tatsuya、Higashi Natsumi、Hayashi Yoshikazu、Xu Huaigeng、Wang Bo、Zhang Chaoqi、Ninomiya Atsushi、Qiu Wei-Yin、Yuzuriha Akinori、Suzuki Daisuke、Nakamura Sou、Manz Markus、Kaneko Shin、Hotta Akitsu、Takizawa Hitoshi、Eto Koji、Sugimoto Naoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 662 ページ: 76-83
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic stem and progenitor cells integrate microbial signals to promote post‐inflammation gut tissue repair (2022)
  • 著者名/発表者名: Sezaki Maiko、Hayashi Yoshikazu、Nakato Gaku、Wang Yuxin、Nakata Sayuri、Biswas Subinoy、Morishima Tatsuya、Fakruddin Md、Moon Jieun、Ahn Soyeon、Kim Pilhan、Miyamoto Yuji、Baba Hideo、Fukuda Shinji、Takizawa Hitoshi
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 41 号: 22
  • DOI: 10.15252/embj.2022110712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unique molecular and functional features of extramedullary hematopoietic stem and progenitor cell reservoirs in humans. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mende N, Bastos HP, Santoro A, Mahbubani KT, Ciaurro V, Calderbank EF, Quiroga Londono M, Sham K, Mantica G, Morishima T, Mitchell E, Lidonnici MR, Meier-Abt F, Hayler D, Jardine L, Curd A, Haniffa M, Ferrari G, Takizawa H, Wilson NK, Gottgens B, Saeb-Parsy K, Frontini M, Laurenti E.
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 23 ページ: 3387-3401
  • DOI: 10.1182/blood.2021013450
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fit-For-All iPSC-Derived Cell Therapies and Their Evaluation in Humanized Mice With NK Cell Immunity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Flahou C, Morishima T, Takizawa H, Sugimoto N.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 662360-662360
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.662360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPSC modeling of stage-specific leukemogenesis reveals BAALC as a key oncogene in severe congenital neutropenia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Dannenmann B, Klimiankou M, Oswald B, Solovyeva A, Mardan J, Nasri M, Ritter M, Zahabi A, Arreba-Tutusaus P, Mir P, Stein F, Kandabarau S, Lachmann N, Moritz T, Morishima T, Konantz M, Lengerke C, Ripperger T, Steinemann D, Erlacher M, Niemeyer CM, Zeidler C, Welte K, Skokowa J.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 28(5) 号: 5 ページ: 906-922
  • DOI: 10.1016/j.stem.2021.03.023
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Mitochondrial translation regulates fetal erythropoiesis through regulation of iron homeostasis. (2024)
  • 著者名/発表者名: Morishima T, Fakruddin M, Masuda T, Wang Y, Schoonenberg VAC, Butter F, Arima Y, Akaike T, Tomizawa K, Wei FY, Suda T, Takizawa H.
  • 学会等名: The Keystone Hematopoiesis
  • 国際学会
• [学会発表] Establishing a novel culture system for lymphoid-biased human HSC induction. (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Morishima T, Khalilnezhad A, Suda T, Takizawa H.
  • 学会等名: The Keystone Hematopoiesis
  • 国際学会
• [学会発表] tRNA 修飾による造血制御 (2024)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也
  • 学会等名: 遺伝研研究会「エピトランスクリプトーム制御の分子機構と生理機能」
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアtRNA修飾による赤血球分化制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也
  • 学会等名: 赤血球研究シンポジウム-基礎から応用へ-
  • 招待講演
• [学会発表] Terminal erythroid differentiation is mediated by mitochondrial translation through regulation of iron homeostasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima, Md. Fakruddin, Takeshi Masuda, Yuxin Wang, Vivien A. C. Schoonenberg, Falk Butter, Yuichiro Arima, Kazuhito Tomizawa, Fan-Yan Wei, Toshio Suda, Hitoshi Takizawa
  • 学会等名: 第20回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Erythroid differentiation is mediated by mitochondrial translation and its regulation of iron homeostasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morishima T, Fakruddin M, Masuda T, Wang Y, Schoonenberg VAC, Butter F, Arima Y, Tomizawa K, Wei FY, Suda T, Takizawa H.
  • 学会等名: Lund Stem Cell Center 20th Anniversary Conference.
  • 国際学会
• [学会発表] Oncometabolite-independent anti-apoptotic feature via phospholipid metabolic adaptation in IDH2 mutant AML cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima, Koichi Takahashi, Desmond Wai Loon Chin, Kenji Tokunaga, Yuichiro Arima, Masao Matsuoka, Toshio Suda, Hitoshi Takizawa
  • 学会等名: The 64th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Terminal erythroid differentiation is regulated by mitochondrial translation via maintenance of iron homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima, Md. Fakruddin, Takeshi Masuda, Yuxin Wang, Vivien A. C. Schoonenberg, Falk Butter, Yuichiro Arima, Kazuhito Tomizawa, Fan-Yan Wei, Toshio Suda, Hitoshi Takizawa
  • 学会等名: The 64th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial tRNA modification regulates terminal erythroid differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima
  • 学会等名: The 5th KU-KAIST Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mitochondrial tRNA modification regulates erythroid differentiation via maintenance of intracellular iron homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima, Md. Fakruddin, Takeshi Masuda, Yuxin Wang, Vivien A. C. Schoonenberg, Falk Butter, Yuichiro Arima, Kazuhito Tomizawa, Fan-Yan Wei, Toshio Suda, Hitoshi Takizawa
  • 学会等名: The 51st Annual Scientific Meeting of International Society for Experimental Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリアtRNA修飾による細胞内鉄動態を介した赤血球分化制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也、Md. Fakruddin、増田 豪、Yuxin Wang、Vivien A. C. Schoonenberg、Falk Butter、有馬 勇一郎、富澤 一仁、Fan-Yan Wei、須田 年生、滝澤 仁
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Taurine modification of mitochondrial tRNAs regulates fetal erythropoiesis via ER stress response (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima, Md. Fakruddin, Takeshi Masuda, Vivien Schoonenberg, Falk Butter, Yuichiro Arima, Kenichi Tsujita, Fan-Yan Wei, Hitoshi Takizawa
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脂肪酸代謝適応を介したIDH2変異AML細胞のアポトーシス耐性獲得 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也, 高橋 康一, Desmond Chin, 徳永 賢治, 松岡 雅雄, 須田 年生, 滝澤 仁
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Phospholipid metabolism adaptation induces drug resistance in IDH mutant AML cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima, Koichi Takahashi, Desmond Chin, Kenji Tokunaga, Masao Matsuoka, Toshio Suda, Hitoshi Takizawa
  • 学会等名: 第18回幹細胞シンポジウム
• [図書] 新世代フローサイトメトリー活用スタンダード (2021)
  • 著者名/発表者名: 清田 純、山本 拓也
  • 総ページ数: 320
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122542
• [備考]
  • URL: https://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2023/10/publicationsphospholipid-metabolic-adaptation-promotes-survival-of-idh2-mutant-acute-myeloid-leukemi.html