| 研究課題/領域番号 |
21K08401
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
長田 直希 自治医科大学, 医学部, 助教 (60840858)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / IKZF1複合体 / Lenalidomide耐性 / ChIPシークエンス / Ikaros複合体 / 免疫調節薬耐性 / ChIp-Atlas / Ikaros / 免疫調節薬 / 転写制御 / エピジェネティクス / ChIP-Seq |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Ikarosは多発性骨髄腫の生存に重要な転写因子で、標的遺伝子としてIRF4が知られているが転写制御の機序については不明の点が多い。
予備実験にて、Ikarosの標的遺伝子を網羅的に解析し、それらに共通する結合配列の同定と協調して結合する因子の同定を試みた。結果、標的候補遺伝子を複数同定することができ、中でもCD48、CD147について配列情報を詳しく解析したところ、IRF4とSLAMF7にはFos結合配列があるが、CD48とCD147にはFos結合配列がないことがわかった。
従って、Fosがlenalidomide耐性を引き起こしている可能性があり、耐性機序の解明および耐性解除について検証する。
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| 研究実績の概要 |
近年の多発性骨髄腫（MM）の標準治療にlenalidomide（Len）は必須の薬剤であり、初発時から再発再燃時まで広く用いられている。しかしながら、Len耐性へと至る機序については不明な点が多く、このためLen耐性は治療上の重要な課題となっている。従ってそのメカニズムの解明はさらなる治療成績の向上に不可欠である。私たちはクロマチン免疫沈降シークエンス(ChIPシークエンス)を用いたゲノムワイドな解析からLen耐性機序の一つとしてactivator protein-1（AP-1）ファミリー転写因子であるc-Fosを見出した。c-FosによるLen耐性獲得メカニズムを解析したところ、1）c-FosがIKZF1と複合体を形成し、骨髄腫細胞の生存や増殖に必須のIRF4を含むIKZF1標的遺伝子の転写を活性化させること、2）Len処置後、c-Fosが残存することによりIRF4等の発現が維持され、このことがLen耐性に働くこと、3）in vitoroにおいてAP-1阻害剤T-5224とLenの併用は2種類の骨髄腫細胞において、相加/相乗効果が得られること、4）この2剤の併用は異なるマウスモデルにおいても、有意な腫瘍抑制効果および生存期間の延長をもたらすこと、を明らかにした。従って、LenとAP-1阻害剤の併用はLen耐性の解除のみならず、治療成績の向上も期待できるなど、臨床的に意義のある研究内容と言える。
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