血液凝固・線維素溶解系によるサイトカインストームの制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 浩一 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任先任准教授 (10360116)
• 研究分担者: 高橋 聡 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (60226834)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アンジオクライン因子 / 血管内皮 / プロテアーゼ / バイオマーカー / COVID-19 / 遺伝子発現 / がん増殖 / 核酸製剤 / 血液内科学 / 免疫制御学 / 血栓止血学 / 血液免疫学 / 血液腫瘍学 / 血栓・止血学

研究開始時の研究の概要

新型コロナウィルス感染症(COVID-19)の重症化に伴うサイトカインストームと血栓傾向は、予後に直結する病態として、その解明と対策は、世界的に臨床上喫緊の重要課題となっている。本研究では、血管内皮障害に基づくアンジオクライン因子によるサイトカインストーム発生制御機構の解明を主な目的とする。具体的には、COVID-19を含む炎症性疾患動物モデルと疾患患者検体を使用し、病勢に応じたアンジオクライン因子、炎症性サイトカインの血中濃度、病変臓器特異的血管内皮の性状変化、機能解析を進め、サイトカインストームの予見、早期診断、そして臓器特異的血管内皮関連分子を標的とした治療法開発の基盤形成を進めていく。

研究成果の概要

本研究で代表者らは、血管内皮障害を端緒としたアンジオクライン因子によるサイトカインストーム発生、サイトカインストーム症候群(CSS)重症化、そしてがん増殖の制御機構を解明した。具体的には、COVID-19を含む炎症性、腫瘍性疾患動物モデルと疾患患者検体を使用し、患者情報や人種的背景、基礎疾患、重症度と病勢、臨床所見などと血液凝固・線維素溶解系因子やメタロプロテアーゼを含むアンジオクライン因子、炎症性サイトカインの血中濃度や活性、血管内皮性状、機能解析を進め、アンジオクライン因子をバイオマーカーとしたCSSの早期診断、これらを分子標的とした新しいCSS、そしてがん治療法開発の可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

サイトカインストーム症候群(CSS)は、自己免疫疾患や悪性腫瘍、そして最近まで世界中にパンデミックと経済危機をもたらしたCOVID-19に代表される新興・再興感染症の重症化病態と考えられており、極めて予後不良な状態を示唆する。その基礎疾患は、広範囲に渡るだけに、CSSの早期診断と治療法の開発は、人類の存亡を賭けた重要課題と言っても過言ではない。この課題に正面から向き合った本研究の社会的意義は極めて大きいものである。またその一方で、本研究は、各国のトップレベルの施設間連携による国際共同研究として進められ、研究成果はいずれも国際誌上で報告されており、その学術的意義も確固たるものと言えよう。

研究成果

• [国際共同研究] Federal University of Bahia(ブラジル)
• [国際共同研究] An-Najah National University(パレスチナ(PLO))
• [国際共同研究] University of Cologn/University Hospital of Frankfurt/University Hospital of Augsburg(ドイツ)
• [国際共同研究] Federal University of Bahia(ブラジル)
• [国際共同研究] An-Najah National University(パレスチナ(PLO))
• [国際共同研究] An-Najah National University(パレスチナ(PLO))
• [雑誌論文] Urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 complex as a serum biomarker for COVID-19 (2024)
  • 著者名/発表者名: Yatsenko Tetiana、Rios Ricardo、Nogueira Tatiane、Salama Yousef、Takahashi Satoshi、Tabe Yoko、Naito Toshio、Takahashi Kazuhisa、Hattori Koichi、Heissig Beate
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1299792-1299792
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1299792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The stem cell transcription factor ZFP296 transforms NIH3T3 cells and promotes anchorage-independent growth of cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizoue Yumi、Ikeda Tomomi、Ikegami Takako、Riabets Oleksandra、Oishi Yoshie、Tobita Morikuni、Akutsu Hidenori、Hattori Koichi、Heissig Beate、Koide Hiroshi
  • 雑誌名: The International Journal of Developmental Biology 巻: 67 号: 4 ページ: 147-153
  • DOI: 10.1387/ijdb.230143hk
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of the Plasminogen/Plasmin System in Inflammation of the Oral Cavity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yatsenko Tetiana、Skrypnyk Maksym、Troyanovska Olga、Tobita Morikuni、Osada Taro、Takahashi Satoshi、Hattori Koichi、Heissig Beate
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 号: 3 ページ: 445-445
  • DOI: 10.3390/cells12030445
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] サイトカインストーム症候群における細胞外プロテアーゼの機能解明と新規治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、島津浩、長田太郎、高橋聡、Heissig Beate
  • 雑誌名: 日本造血・免疫細胞療法学会雑誌 巻: 12 号: 4 ページ: 200-207
  • DOI: 10.7889/tct-23-016
  • ISSN: 2436-455X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] YO2 Induces Melanoma Cell Apoptosis through p53-Mediated LRP1 Downregulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Salama Yousef、Takahashi Satoshi、Tsuda Yuko、Okada Yoshio、Hattori Koichi、Heissig Beate
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 1 ページ: 288-288
  • DOI: 10.3390/cancers15010288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] COVID-19 severity and thrombo-inflammatory response linked to ethnicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Vehreschild JJ, Vehreschild MJGT, Mori H, Adachi E, Jakob C, Tabe Y, Ruethrich M, Borgmann S, Naito T, Wille K, Valenti S, Hower M, Hattori N, Rieg S, Nagaoka T, Jensen BE, Yotsuyanagi H, Hertenstein B, Ogawa H, Kominami E, Roemmele C, Takahashi S, Rupp J, Takahashi K, Hanses F, Hattori K
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 10 ページ: 2549-2549
  • DOI: 10.3390/biomedicines10102549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] siRNA against CD40 delivered via a fungal recognition receptor ameliorates murine acute graft-versus-host disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Tateno M, Takahashi S and Hattori K
  • 雑誌名: EJHaem 巻: 3 号: 3 ページ: 849-861
  • DOI: 10.1002/jha2.439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] アンジオクラインシステムによるがん増殖制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、島津浩、高橋聡、Heissig Beate
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会雑誌 巻: 33 ページ: 314-320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] サイトカインストーム関連疾患に対する新規分子標的としての血液線維素溶解系因子群 (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、島津浩、高橋聡、Heissig Beate
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 ページ: 403-409
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] siRNA against CD40 delivered via a fungal recognition receptor ameliorates murine acute graft-versus-host disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Tateno M, Takahashi S and Hattori K
  • 雑誌名: eJHaem 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 血液線維素溶解系と血管新生 (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、島津浩、高橋聡、Heissig Beate
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会雑誌 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aloysia Citrodora Essential Oil Inhibits Melanoma Cell Growth and Migration by Targeting HB-EGF-EGFR Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Salama Yousef、Jaradat Nidal、Hattori Koichi、Heissig Beate
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 15 ページ: 8151-8151
  • DOI: 10.3390/ijms22158151
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The multifaceted roles of EGFL7 in cancer and drug resistance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Heissig B*, Salama Y, Takahashi S, Okumura K, Hattori K
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13(5) 号: 5 ページ: 1014-1014
  • DOI: 10.3390/cancers13051014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The multifacted role of plasminogen in Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Heissig B*, Salama Y, Osada T, Okumura K, Hattori K.
  • 雑誌名: Intern. J of Molecular Sciences 巻: 22(5) 号: 5 ページ: 2304-2304
  • DOI: 10.3390/ijms22052304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 新しい核酸製剤NJA-312による造血幹細胞生着およびGVHDの制御機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, 長田太郎, Heissig Beate
  • 学会等名: 第23回日本再生医療学会総会
• [学会発表] COVID-19 severity and thrombo-inflammatory response linked to ethnicity (2023)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Takahashi S and Heissig B
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] siRNA against CD40 delivered via a fungal recognition receptor ameliorates murine acute graft-versus-host disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Takahashi S and Heissig B
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] COVID-19 後のプロテオリティック・ニッチにおける免疫系再構築機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, 長田太郎, Heissig Beate
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会
• [学会発表] ES特異的転写因子Zfp296の細胞がん化への関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 溝上優美,池田智美,池上 貴子, 服部浩一, Heissig Beate, 小出寛
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Biomarkers and predictors of severe COVID-19: a comparative study of patients in Japan and Germany (2022)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Takahashi S and Heissig B
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] サイトカインストーム症候群の病態解明と新規治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, Heissig Beate
  • 学会等名: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会
• [学会発表] The role of fibrinolytic factors, a subset of angiocrine factors in cytokine storm-associated diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Heissig B
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research Jerusalem International Symposium "Stem Cells: From Genes to Organs"
  • 国際学会
• [学会発表] Fibrinolytic factors - novel molecular targets for cytokine storm-associated diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Takahashi S and Heissig B
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Pathological control mechanism of multiple bone marrow species by angiocrine factor EGFL7 (2021)
  • 著者名/発表者名: 10.Hattori K, Yousef Salama, Satoshi Takahashi and Beate Heissig
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] アンジオクラインシステムによるサイトカインストーム制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, 長田太郎, Heissig Beate
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
• [備考] 新型コロナウイルス感染症重症化の新しいバイオマーカーを同定
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/17319.html
• [備考] 日独における新型コロナウイルス感染症の重症度と病態の比較
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/00669.html
• [産業財産権] COVID-19の重症化を予測する血中バイオマーカー (2023)
  • 発明者名: 服部浩一、服部・ハイジッヒ・ベアテ、ヤツェンコ テチアナ
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023