研究課題/領域番号 |
21K08408
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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研究機関 | 兵庫医科大学 |
研究代表者 |
池亀 和博 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20372609)
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研究分担者 |
藤原 弘 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (20398291)
福永 景子 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (60649185)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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キーワード | HLA不適合移植 / HLA拘束性T細胞 / HLA拘束性 / HLA半合致移植 / 非共有HLA / 胸腺 / サイトメガロウイルス |
研究開始時の研究の概要 |
HLA半合致移植後の生体防御は、患者とドナーが共有するHLA拘束性T細胞が担っている。本研究では、HLA-A*24:02を患者とドナーの両方がもつ場合、ドナーだけがもつ場合、患者だけがもつ場合について、HLA-A*24:02拘束性のCMV特異的テトラマーを用いて、反応するT細胞を検出する。さらに強制刺激によって非共有HLA拘束性T細胞を作成してみる。特に患者だけが持つ非共有HLA拘束性T細胞の存在は「ドナーT細胞が自分の発現するHLAに関わらず、移植後に患者胸腺で提示されたHLA拘束性になる」、言い換えれば「患者胸腺は他人のT細胞も“教育”している」という、ヒトで初めての証拠となる。
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研究実績の概要 |
HLA半合致移植におけるHLAハプロタイプは、患者とドナーが共有するもの(共有HLA)、ドナーのみがもち患者がもたないもの(ドナー固有HLA)、患者のみがもちドナーがもたないもの(患者固有HLA)の3つが存在し、それぞれに拘束性のT細胞の存在が考えられる。従来、HLA半合致移植後の生体防御は共有HLA拘束性T細胞が担うと考えられてきた。これは日本人の1%強に存在するHLAホモ(2本のHLAハプロタイプがたまたま同じ)の人でも特段の免疫不全を呈さないことから、HLAハプロタイプは1本あれば事足りるはずという理屈に基づいている。では本当に共有HLA拘束性T細胞は移植後いつも存在するのか、あるいは患者固有HLAやドナー固有HLA拘束性T細胞はどうかを実際に見てみたいと考えた。そこで本研究ではCMV特異的T細胞を例に、HLA半合致移植の枠を超え、HLA不適合移植後の血液検体において、HLA-A*24:02およびHLA-A*02:01拘束性CMV特異的テトラマーを用いて、その検出を試みた。これまでにHLA半合致移植20例、HLAフルアロ移植12例、夫婦間移植3例、バンク移植1例、臍帯血移植1例から、のべ64検体についてアッセイを行った。この時、共有HLA、ドナー固有HLA、患者固有HLAがたまたまHLA-A*24:02または02:01に該当しないとアッセイできないことに注意する。さてその結果、想定された通り、共有HLA拘束性T細胞は多くの例で検出された。ドナー固有HLA拘束性T細胞は時に検出され、患者固有HLA拘束性T細胞は1例でのみ検出された。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
計画申請時点では、HLA不適合移植後のCMV抗原血症は90%以上の確率で発症していた。しかしその後、レテルモビル(移植後CMV予防薬)が上市されたことにより、CMV抗原血症の陽性率は10%程度まで低下してしまった。患者にとっては喜ばしいことではあるが、これにより移植後CMV抗原に感作される機会が減少したため、CMV特異的T細胞の検出率が当初想定した数字より大きく低下してしまった。
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今後の研究の推進方策 |
検体収集の対象をHLA半合致移植に限らず、広く血縁・非血縁移植のHLA不適合移植に広げて、アッセイの機会を増やす。またこれまでのデータによると、レテルモビル内服中はCMV特異的T細胞はほとんど検出されないことが分かったので、検体採取のタイミングをレテルモビル予防投与が愁傷した移植後day 100以降とした。そしてこの場合では患者は退院して外来受診になっていることが多いため、厳密にday 〇〇の制約を緩めて、患者受診時に適宜検体をいただくこととした。
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