白血病幹細胞の不均一性を誘導する自律的サイトカインシグナルを標的とした治療開発

• 研究課題/領域番号: 21K08415
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 横田 貴史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (60403200)
• 研究分担者: 上田 智朗 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60747517) ; 新開 泰宏 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (70791614)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 腫瘍幹細胞 / サイトカインシグナル / 可塑性 / 幹細胞 / 白血病幹細胞 / 血管内皮関連抗原

研究開始時の研究の概要

本研究は白血病幹細胞の不均一性の背景に同一クローン内での自律的変動が存在することに着目し、その変動を誘導する分子機序を標的とした新規治療方法の開発を目指す。申請者らは、ヒト急性骨髄性白血病細胞において同一クローン内でも多様性があり、単一の白血病幹細胞が不均一な白血病幹細胞集団を再構成することを見出した。さらにこの不均一性の誘導において、白血病幹細胞自身が分泌するサイトカインの作用が重要な役割を果たしていることを見出している。本研究では不均一性・多様性を白血病幹細胞に本来的に備わった治療抵抗性に関与する細胞学的特質として捉え、その調節機序を標的とした新規治療方法開発へと繋げることを目標とする。

研究成果の概要

申請者らは、独自に見出した造血幹細胞表面抗原Endothelial cell-selective adhesion moleculeの発現を指標として、ヒト急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞の性質を解析した。その結果、腫瘍幹細胞の集団は均一で静止したものではなく、不均一で可塑性を持つことが明らかとなった。さらに可塑性を誘導する分子機序として、自己分泌するサイトカインが関与していることを見出した。特異的阻害剤を用いてサイトカインシグナルを抑制すると、腫瘍幹細胞は可塑性を失い、抗がん剤に対して脆弱な集団となった。この結果は、腫瘍幹細胞のサイトカインシグナルを標的とした新たな治療開発に寄与すると考える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性骨髄性白血病は均一な腫瘍細胞の増殖によると考えられてきたが、移植実験において腫瘍細胞の一部が疾患を再構築することから、腫瘍幹細胞という概念が提唱された。近年今まで治療困難であった悪性腫瘍の治療成績が向上している一方、急性骨髄性白血病に対する治療開発は遅れており、同種移植を行っても再発率が高い。原因が腫瘍幹細胞の残存と考えられ、それらの特質を踏まえた治療戦略の構築が喫緊の課題であった。本研究の成果は、腫瘍幹細胞の不均一性と可塑性を捉え、その制御による治療感受性の誘導を示した。可塑性の抑制という新たな角度からの治療戦略を提示すると同時に、広く悪性腫瘍の治療に応用可能な基盤を形成したと考える。

研究成果

• [雑誌論文] A treatment strategy to mitigate the adverse effect of pretransplant mogamulizumab on post‐transplant clinical outcome in patients with aggressive ATL (2024)
  • 著者名/発表者名: Fuji Shigeo、Yuda Sayako、Tada Yuma、Kano Mitsuki、Sanda Kazuhiro、Fujishita Keigo、Terakawa Takuya、Shingai Yasuhiro、Kasahara Hidenori、Yokota Takafumi、Ishikawa Jun
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 204 号: 2
  • DOI: 10.1111/bjh.19231
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single‐institution pre-post comparison of subcutaneous immunoglobulin replacement therapy in allogeneic haematopoietic cell transplantation recipients (2024)
  • 著者名/発表者名: Suga Makiko、Fuji Shigeo、Tada Yuma、Tsutsumi Kazuhito、Kida Shuhei、Shibata Kumi、Nakata Ryo、Shingai Yasuhiro、Yuda Sayako、Yokota Takafumi、Ishikawa Jun
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 204 号: 1 ページ: 260-267
  • DOI: 10.1111/bjh.19203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gilteritinib in peritransplant period for relapsed or refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia: A case report of three patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Mima F, Fuji S, Shibata K, Kida S, Tsutsumi K, Tada Y, Shingai Y, Yuda S, Yokota T, Ishikawa J
  • 雑誌名: BLOOD CELL THERAPY / The official journal of APBMT 巻: 6 号: 3 ページ: 77-79
  • DOI: 10.31547/bct-2023-003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of severe oral mucosal GVHD induced by heterologous SARS-CoV-2 vaccination after cord blood transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Sanda K, Fuji S, Satomi H, Kitamura M, Nishimura N, Tada Y, Shingai Y, Yuda S, Yokota T, Ishikawa J
  • 雑誌名: BLOOD CELL THERAPY / The official journal of APBMT 巻: 6 号: 2 ページ: 49-53
  • DOI: 10.31547/bct-2022-019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Bridging to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation by Azacitidine and Venetoclax in a Case of Acute Myeloid Leukemia With t(3;3)(q21.3;q26.2) Developed Early After Orthotopic Heart Transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Tomoaki、Fujita Jiro、Akazawa Yasuhiro、Kawamura Ai、Matsui Takahiro、Hino Akihisa、Kusakabe Shinsuke、Sudo Takao、Fukushima Kentaro、Yokota Takafumi、Miyagawa Shigeru、Sakata Yasushi、Hosen Naoki
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 55 号: 3 ページ: 711-714
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged gut microbial alterations in post‐transplant survivors of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hino Akihisa、Fukushima Kentaro、Kusakabe Shinsuke、Ueda Tomoaki、Sudo Takao、Fujita Jiro、Motooka Daisuke、Takeda Aya K.、Shinozaki Natsuko O.、Watanabe Satoshi、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Nakamura Shota、Hosen Naoki
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: - 号: 4 ページ: 725-737
  • DOI: 10.1111/bjh.18574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asciminib vs bosutinib in CML patients pretreated with 2 tyrosine kinase inhibitors: Results from the Japanese subgroup analysis of ASCEMBL study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuda Junichiro、Doki Noriko、Matsuoka Hiroshi、Yokota Takafumi、Tomita Akihiro、Takahashi Naoto、Matsumura Itaru、Kubo Kohmei、Goto Tatsunori、Kirito Keita、Maki Akio、Aoki Makoto、Allepuz Alex、Minami Yosuke
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 3 ページ: 2990-2998
  • DOI: 10.1002/cam4.5212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired B cell terminal differentiation in B cell-specific knockout mice of cell death-defying factor anamorsin. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Y, Tanimura A, Yokota T, Ezoe S, Ichii M, Nagate Y, Oritani K, Kanakura Y, Hosen N, Shibayama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 603 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Special AT-Rich Sequence-Binding Protein 1 Supports Survival and Maturation of Naive B Cells Stimulated by B Cell Receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Takayuki、Fujii Kentaro、Sudo Takao、Doi Yukiko、Nakai Ritsuko、Shingai Yasuhiro、Ueda Tomoaki、Baba Yoshihiro、Hosen Naoki、Yokota Takafumi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 208 号: 8 ページ: 1937-1946
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2101097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between donor-specific HPA-15 antibodies and poor graft function in HPA-15 mismatched cord blood transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasumi Masato、Yokota Takafumi、Endo Takaya、Kusakabe Shinsuke、Koh Yangsook、Sakamoto Hiroe、Inoue Hiroko、Sudo Takao、Hosen Naoki、Karasuno Takahiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - 号: 5 ページ: 753-758
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03286-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inotuzumab ozogamicin and blinatumomab sequential therapy for relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueda Tomoaki、Fukushima Kentaro、Kusakabe Shinsuke、Yoshida Koki、Suga Makiko、Nakai Ritsuko、Koike Midori、Hino Akihisa、Akuta Keigo、Toda Jun、Nagate Yasuhiro、Doi Yukiko、Fujita Jiro、Yokota Takafumi、Hosen Naoki
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 17 ページ: 100294-100294
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2022.100294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune-mediated thrombocytopenia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: significance of detecting reticulated platelets and glycoprotein-specific platelet autoantibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Akuta Keigo、Fukushima Kentaro、Nakata Keiichi、Hayashi Satoru、Toda Jun、Shingai Yasuhiro、Tsutsumi Kazuhito、Machida Tomohisa、Hino Akihisa、Kusakabe Shinsuke、Doi Yukiko、Fujita Jiro、Kato Hisashi、Maeda Tetsuo、Yokota Takafumi、Tomiyama Yoshiaki、Hosen Naoki、Kashiwagi Hirokazu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 3 ページ: 322-328
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03272-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血幹細胞とリンパ球系前駆細胞を制御する分子の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横田 貴史
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 号: 8 ページ: 906-917
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.906
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai , Takafumi Yokota，et al
  • 雑誌名: Stem cells 巻: - 号: 6 ページ: 723-736
  • DOI: 10.1002/stem.3348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 5 ページ: 20200817-20200817
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 変異胚性幹細胞より同定した 新規遺伝子Ahedの機能と造血器腫瘍との関連 (2024)
  • 著者名/発表者名: 中井 りつこ , 横田 貴史 , 数藤 孝雄 , 竹田 潤二, 保仙 直毅
  • 学会等名: 第28回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] A new gene Ahed plays essential roles in hematopoiesis through RNA-splicing (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai R, Yokota T, Tokunaga M, Takaishi M, Sudo T, Shi H, Yasumizu Y, Okuzaki D, Kokubu C, Tanaka S, Takaoka K, Yamanishi A, Yoshida J, Watanabe H, Kondoh G, Horie K, Hosen N, Sano S, Takeda J
  • 学会等名: 第８５回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] THE LONG-TERM STRUCTURAL CHANGE OF THE GUT MICROBIOTA TRIGGERED BY ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION (2023)
  • 著者名/発表者名: Hino A, Fukushima K, Kusakabe S, Ueda T, Sudo T, Fujita J, Motooka D, Yokota T, Shibayama H, Nakamura S, Hosen N
  • 学会等名: European Hematology Association (EHA) 2023
• [学会発表] A NEW GENE AHED PLAYS ESSENTIAL ROLES IN HEMATOPOIESIS THROUGH RNA-SPLICING (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai R, Yokota T, Tokunaga M,Takaishi M,Sudo T, Shi H, Yasumizu Y, Okuzaki D, Kokubu C,Tanaka S, Takaoka K, Yamanish Ai, Yoshida J, Watanabe H,Kondoh G,Horie K, Hosen N, Sano S, Takeda J
  • 学会等名: European Hematology Association (EHA) 2023
• [学会発表] A novel therapeutic strategy for mitochondrial Leigh Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai R, Shi H, Ohta H, Tsai R, Suganuma M, Borcherding N, Brestoff JR, Yokota T
  • 学会等名: EuroMit 2023
• [学会発表] 有核細胞数低値の非血縁者間同種骨髄移植後の早期救援的臍帯血移植の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 草壁信輔, 福島健太郎, 吉田好機, 紀田修平, 柴田久美, 倉重隆明, 西東秀晃, 高森弘之, 戸田淳, 日野彬央, 上田智明, 数藤孝雄, 藤田二郎, 横田貴史, 保仙直毅
  • 学会等名: 第44回 日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] Mitochondrial dysfunction impairs differentiation capability of hematopoietic stem/progenitor cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ritsuko Nakai, Takafumi Yokota, Takao Sudo, Tomoaki Shinohara, Masashi Suganuma, Naoki Hosen
  • 学会等名: 第84回 日本血液学会総会
• [学会発表] Identifying a Novel Gene Essential for Hematopoiesis by Screening with Homozygous Mutant Embryonic Stem Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ritsuko Nakai, Tokunaga Masahiro, Takao Sudo, Naoki Hosen, Takafumi Yokota, Junji Takeda
  • 学会等名: 第84回 日本血液学会総会
• [学会発表] Exploring new molecules that regulate the early stages of lympho-hematopoiesis; functional significance of ESAM and SATB1 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横田貴史
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨髄内自然リンパ球は造血ストレス後の血球回復を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 数藤孝雄、横田 貴史 ら
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] 新規経口抗腫瘍薬forodesineにより治療し得たPTCL-NOS中枢神経浸潤の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 土居由貴子, 横田 貴史 ら
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Asciminib in Japanese CML patients previously treated with 2 tyrosine kinase inhibitors: ASCEMBL Phase 3 study subgroup analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Noriko Doki, Junichiro Yuda, Hiroshi Matsuoka, Takafumi Yokota, Akihiro Tomita, Naoto Takahashi, Itaru Matsumura, Kohmei Kubo, Koichi Miyamura, Keita Kirito, Akio Maki, Makoto Aoki, Alex Allepuz, Yosuke Minami
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial complex-I dysfunction impairs the early stage of B-lymphoid differentiation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ritsuko Nakai, Takafumi Yokota, Takao Sudo, Daisuke Okuzaki, Yoshihiro Uno, Tomoaki Ueda, Yasuhiro Shingai, Takayuki Ozawa, Tomoaki Shinohara, Masashi Suganuma, Naoki Hosen
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 国際学会
• [備考] 大阪国際がんセンター 血液内科
  • URL: https://oici.jp/hospital/department/gansenmoni/ketsuekikagaku/