研究課題
基盤研究(C)
造血幹細胞におけるクロマチン動態によるエピジェネティクス統制と遺伝子発現の制御機構を明らかにするため、まずは直接的にヒストン修飾などを制御するクロマチンリモデリング因子による造血幹細胞の制御を解明する。特に正常造血幹細胞と白血病幹細胞を制御する機構の相違に注目し、直接的に統制されるヒストン修飾の詳細と、それがどのように造血幹細胞を維持するのか、生物学的な制御機構を明らかにする。正常細胞と腫瘍細胞の分子制御の違いを明らかにすることが臨床応用に繋がるのみならず、基本的なエピジェネティクス機構を上流から束ねるクロマチン動態を理解することは、 普遍的な細胞活動の機構を解き明かす重要な命題である。
老齢BRMノックアウトマウスが得られ、造血幹細胞を分取して骨髄移植を行った。若齢マウス造血幹細胞では連続移植で見られた長期再構築能の低下が、老齢BRMノックアウトマウス造血幹細胞では一次移植から観察され、BRMは加齢による造血幹細胞の機能喪失の抑制に貢献していることが示唆された。そのメカニズムを明らかにするため、骨髄移植後のマウスから分離した造血幹細胞を用いてRNAシークエンスおよびATACシークエンスを行った。興味深いことに、BRMは分化前の造血幹前駆細胞において免疫応答に関わる多くの遺伝子のクロマチン動態および遺伝子発現も制御することが示唆された。BRMノックアウトマウスに細菌エンドトキシンであるLPSを投与すると、マクロファージや樹状細胞などの免疫細胞の分化と機能成熟が十分に起こらず、BRMは感染に伴って必要な遺伝子群の発現を制御して免疫応答を扇動することが明らかになった。これらの細胞を分取してATACシークエンスを行って、免疫細胞分化に関わる転写因子および免疫応答時に産生するサイトカインやケモカインなどBRMが標的とする遺伝子を同定し、BRMが制御する造血細胞の免疫応答の分子機構について詳細を明らかにしている。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (2件)
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http://structure.med.kobe-u.ac.jp/
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