RNAヘリケース変異がR-loopの蓄積を招き造血器腫瘍を発症させる機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08419
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター (2023); 熊本大学 (2021-2022)
• 研究代表者: 松井 啓隆 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (60379849)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: RNAヘリケース / R-loop / RNAスプライシング / 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / DDX41 / DNA損傷応答

研究開始時の研究の概要

以下の計画に沿って研究を遂行し、DDX41遺伝子変異が造血器腫瘍を引き起こす機序を明らかにすることを目指す。
計画1: DDX41の発現抑制がRNAポリメラーゼⅡの転写伸長障害を起こす機序を明らかにする。
計画2: DDX41が結合するRNAの配列や部位を明らかにする。
計画3: DDX41異常に伴い生じるR-loopの部位や程度、RNA修飾状態を可視化する。
計画4: DDX41遺伝子変異をもつ造血器腫瘍症例のRNAスプライシング解析を実施する。

研究成果の概要

急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群を始めとする血液腫瘍には、一定の頻度で遺伝的背景が存在することが明らかとなり、その原因として最も頻度が高いのがDDX41遺伝子変異である。
本研究は、DDX41が転写と複製と呼ばれる、細胞制御に必須な機能を相互に連携する役割を持つことを明らかにした。DDX41が適切に機能しないとDNAの複製障害が起こるが、その際の複製障害は軽微であり、細胞は複製障害を抱えたまま細胞分裂に至る。その結果分裂後の細胞においてDNA不安定性が徐々に増加する。これがDDX41に機能異常を持つ血液細胞が腫瘍の発症を導くことを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

固形腫瘍と同じく、血液腫瘍においても遺伝子パネル検査が医療実装され、検査結果が治療方針の決定や予後予測、疾患分類などに用いられようとしている。一方で、血液腫瘍の治療法をさらに充実させるうえで、遺伝子の異常が疾患を発症させる機序を理解することが重要である。
本研究では、遺伝的背景を伴う血液腫瘍に特に関与するDDX41に焦点を当て、DDX41の発現量の低下や機能障害がどのように血液細胞を変化させるか解析した。その結果、DDX41がDNAの複製と転写とを連携させる機能を有し、DDX41の機能障害が細胞分裂を起こしたあとの細胞にDNA不安定性をもたらすことを明らかにし、疾患の発症機序解明に寄与した。

研究成果

• [国際共同研究] University Health Network(カナダ)
• [国際共同研究] University of Saskatchewan(カナダ)
• [国際共同研究] University Health Network(カナダ)
• [国際共同研究] University of Saskatchewan(カナダ)
• [雑誌論文] Evaluation of the pathogenic potential of germline DDX41 variants in hematopoietic neoplasms using the ACMG/AMP guidelines (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsui Hirotaka、Hirata Makoto
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 119 号: 5 ページ: 552-563
  • DOI: 10.1007/s12185-024-03728-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline Variants and Characteristic Features of Hereditary Hematological Malignancy Syndrome (2024)
  • 著者名/発表者名: Arai Hironori、Matsui Hirotaka、Chi SungGi、Utsu Yoshikazu、Masuda Shinichi、Aotsuka Nobuyuki、Minami Yosuke
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 号: 1 ページ: 652-652
  • DOI: 10.3390/ijms25010652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] R-loops in normal and malignant hematopoiesis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M, Shinriki S, Matsui H
  • 雑誌名: Front Hematol 巻: 2 ページ: 1297657-1297657
  • DOI: 10.3389/frhem.2023.1297657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid/natural killer (NK) cell precursor acute leukemia as a distinct leukemia type (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akira、Yokoyama Kazuaki、Naruto Takuya、...、Ishida Yasushi、Takita Junko、Ishikawa Fumihiko、Goto Hiroaki、Morio Tomohiro、Mizutani Shuki、Tojo Arinobu、Takagi Masatoshi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 50 ページ: 50-50
  • DOI: 10.1126/sciadv.adj4407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic disruption of DDX41 activity is associated with distinct genomic and immunophenotypic hallmarks in acute leukemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Tierens A, Kagotho E, Shinriki S, Seto A, Smith A, Care M, Maze D, Sibai H, Yee K, Schuh A, Kim D, Gupta V, Minden MD, Matsui H, Jose-Mario C.
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: 1153082-1153082
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1153082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo-Nakano T, Hamashima A, Kubota S, Bai J, Sorin S, Sun Y, Kikuchi K, Iimori M, Morii M, Kanai A, Iwama A, Huang G, Kurotaki D, Takizawa H, Matsui H, Sashida G.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine (JEM) 巻: 220 (7) 号: 7 ページ: 9999-9999
  • DOI: 10.1084/jem.20220962
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ribosome profiling analysis reveals the roles of DDX41 in translational regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tungalag Saruul、Shinriki Satoru、Hirayama Mayumi、Nagamachi Akiko、Kanai Akinori、Inaba Toshiya、Matsui Hirotaka
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03558-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive cancer genomic profiling of liver metastasis led to the unexpected identification of colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Miyamoto、Fumi Kawakami、Sakiko Abe、Hiroki Sugita、Hirotaka Matsui
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: －
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• [雑誌論文] A Japanese case of melanoma of unknown origin with a rare <i>BRAF</i>^V600R mutation was successfully treated with BRAF/MEK inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Haruka、Kimura Toshihiro、Mizuhashi Satoru、Nishimura Yuki、Kanemaru Hisashi、Kajihara Ikko、Makino Katsunari、Aoi Jun、Matsui Hirotaka、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: Drug Discoveries & Therapeutics 巻: 16 号: 5 ページ: 256-257
  • DOI: 10.5582/ddt.2022.01072
  • ISSN: 1881-7831, 1881-784X
  • 年月日: 2022-10-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru Shinriki;Mayumi Hirayama;Akiko Nagamachi;Akihiko Yokoyama;Takeshi Kawamura;Akinori Kanai;Hidehiko Kawai;Junichi Iwakiri;Rin Liu;Manabu Maeshiro;Saruul Tungalag;Masayoshi Tasaki;Mitsuharu Ueda;Kazuhito Tomizawa;Naoyuki Kataoka;Takashi Ideue;Yutaka Suzuki;Kiyoshi Asai;Tokio Tani;Toshiya Inaba;Hirotaka Matsui
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 11 ページ: 2605-2620
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01708-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DDX41 is required for cGAS-STING activation against DNA virus infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Singh RS、Vidhyasagar V、Yang S、Arna AB、Yadav M、Aggarwal A、Aguilera AN.、Shinriki S、Bhanumathy KK、Pandey K、Xu A、Rapin N、Bosch M、DeCoteau J、Xiang J、Vizeacoumar FJ.、Zhou Y、Misra V、Matsui H、Ross SR.、Wu Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39 号: 8 ページ: 110856-110856
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time-dependent change of relative apical longitudinal strain index in patients with wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Usuku, Eiichiro Yamamoto, Daisuke Sueta, Momoko Noguchi, Tomohiro Fujisaki, Koichi Egashira, Mami Morioka, Takashi Komorita, Fumi Oike, Koichiro Fujisue, Shinsuke Hanatani, Yuichiro Arima, Seiji Takashio, Seitaro Oda, Hiroaki Kawano, Kenichi Matsushita, Mitsuharu Ueda, Hirotaka Matsui, Kenichi Tsujita
  • 雑誌名: Int J Cardiol Heart Vasc 巻: 43 ページ: 101146-101146
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101146
  • 査読あり
• [雑誌論文] The usefulness of C-reactive protein to predict improving left ventricular function after aortic valve replacement in patients with aortic regurgitation (2022)
  • 著者名/発表者名: Usuku H、Oike F、Yamamoto E、Kai N、Egashira K、Komorita T、Hirakawa K、Kaneko S、Tabata N、Ishii M、Yamanaga K、Fujisue K、Hanatani S、Hoshiyama T、Kanazawa H、Sueta D、Arima Y、Takashio S、Kawano H、Matsushita K、Fukui T、Matsui H、Tsujita K
  • 雑誌名: American Heart Journal Plus: Cardiology Research and Practice 巻: 17 ページ: 100169-100169
  • DOI: 10.1016/j.ahjo.2022.100169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Vascular Notch3 Deposits in Unfixed Frozen Skin Biopsy Sample in CADASIL (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueda Akihiko、Nakajima Makoto、Misumi Yohei、Nakahara Keiichi、Shinriki Satoru、Tasaki Masayoshi、Matsui Hirotaka、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 13 ページ: 881528-881528
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.881528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Value of Right Ventricular Global Longitudinal Strain in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Usuku H, Takashio S, Yamamoto E, Yamada T, Egashira K, Morioka M, Nishi M, Komorita T, Oike F, Tabata N, Ishii M, Yamanaga K, Fujisue K, Sueta D, Arima Y, Araki S, Oda S, Misumi Y, Kawano H, Matsushita K, Ueda M, Matsui H, Tsujita K
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: - 号: 1 ページ: 56-63
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique role of DDX41, a DEAD-box type RNA helicase, in hematopoiesis and leukemogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 12 ページ: 992340-992340
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.992340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The tumour suppressor CYLD is required for clathrin-mediated endocytosis of EGFR and cetuximab-induced apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu R, Shinriki S, Maeshiro M, Hirayama M, Jono H, Yoshida R, Nakayama H, Matsui H
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 1 ページ: 173-173
  • DOI: 10.3390/cancers14010173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Awareness and Status of Venous Ultrasonography in Kumamoto Prefecture ― A Report of the Kumamoto Cardiovascular Echocardiography Standardization Project ― (2021)
  • 著者名/発表者名: Usuku H、Yamamoto E、Oike F、Yoshinouchi T、Imamura K、Yoshida K、Kanesaki D、Toma Y、Tomita A、Ogata Y、Matsumoto S、Iwayama Y、Sassa T、Tanaka S、Fukuyoshi Y、Matsumoto T、Tanaka E、Misumi I、Shono H、Nishigami K、Tsujita K、Matsui H
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 3 号: 8 ページ: 449-456
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-21-0028
  • NAID: 130008072738
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2021-08-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of left atrial strain in patients with wild‐type transthyretin amyloid cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Oike Fumi、Usuku Hiroki、Yamamoto Eiichiro、Yamada Toshihiro、Egashira Koichi、Morioka Mami、Nishi Masato、et al.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 号: 6 ページ: 5316-5326
  • DOI: 10.1002/ehf2.13621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HBO1-MLL interaction promotes AF4/ENL/P-TEFb-mediated leukemogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: akahashi S, Kanai A, Okuda H, Miyamoto R, Komata Y, Kawamura T, Matsui H, Inaba T, Takaori-Kondo A, *Yokoyama A
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.65872
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of potent antipseudomonal β‐lactams by means of polycarboxylation of aminopenicillins (2021)
  • 著者名/発表者名: Akter Shahinur、Migiyama Yohei、Tsutsuki Hiroyasu、Ono Katsuhiko、Hamasaki Chika、Zhang Tianli、Miyao Kenki、Toyomoto Touya、Yamamoto Keiichi、Islam Waliul、Sakagami Takuro、Matsui Hirotaka、Yamaguchi Yoshihiro、Sawa Tomohiro
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 65 号: 10 ページ: 449-461
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12930
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HOXA9 promotes MYC-mediated leukemogenesis by maintaining gene expression for multiple anti-apoptotic pathways (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto R, Kanai A, Okuda H, Komata Y, Takahashi S, Matsui H, Inaba T, *Yokoyama A.
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.64148
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful Cord Blood Transplantation for Idiopathic CD4&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt; Lymphocytopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Keita、Najima Yuho、Iizuka Hiroko、Harada Yuka、Sadato Daichi、Kanai Akinori、Matsui Hirotaka、Inamoto Kyoko、Mukae Junichi、Shingai Naoki、Toya Takashi、Igarashi Aiko、Shimizu Hiroaki、Kobayashi Takeshi、Kakihana Kazuhiko、Sakamaki Hisashi、Ohashi Kazuteru、Harada Hironori、Doki Noriko
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 144 号: 6 ページ: 698-705
  • DOI: 10.1159/000516347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycosylated ferritin as an improved marker for post-transfusion iron overload (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Ayako、Yamauchi Tsuyuko、Ikeda Katsuyoshi、Fukuyoshi Yoko、Yokoyama Toshiro、Yonemura Yuji、Uchiba Mitsuhiro、Matsui Hirotaka
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 4 ページ: 537-546
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03056-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated C-reactive protein is significantly associated with left ventricular dysfunction in patients with aortic regurgitation and concomitant collagen disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Usuku Hiroki、Yamamoto Eiichiro、Noguchi Momoko、Oike Fumi、Ito Miwa、Fujisue Koichiro、Sueta Daisuke、Kanazawa Hisanori、Araki Satoshi、Arima Yuichiro、Takashio Seiji、Nakamura Taishi、Suzuki Satoru、Kawano Hiroaki、Soejima Hirofumi、Kaikita Koichi、Matsushita Kenichi、Fukui Toshihiro、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 328 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.12.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査のこれまでとこれから (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第57回 日臨技九州支部医学検査学会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器腫瘍に対するゲノム医療：バリアントの評価と治療開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第1回 東京理科大学 血液がん・免疫・数理融合研究シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査の実施状況と課題・展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第70回 日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄性造血器腫瘍におけるDDX41バリアントの意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第70回 日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] DDX41 coordinates transcriptional elongation and RNA splicing (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: Tsuruoka Conference 2023
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器腫瘍を対象とする遺伝子パネル検査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第24回日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査の現在と未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第69回日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療の現状と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第23回日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] DDX41の機能障害による細胞増殖障害とゲノム不安定性の獲得 (2022)
  • 著者名/発表者名: 神力悟、松井啓隆
  • 学会等名: 第69回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] Impaired cell proliferation caused by DDX41 mutation via the increase of R-loops (2022)
  • 著者名/発表者名: 神力悟、平山真弓、Saruul Tungalag、長町安希子、金井昭教、片岡直行、河合秀彦、横山明彦、稲葉俊哉、松井啓隆
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] DDX41の機能障害はR-loop増加を介して細胞増殖障害とゲノム不安定性の獲得を招く (2022)
  • 著者名/発表者名: 神力悟、松井啓隆
  • 学会等名: 第62回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] DDX41 mutation leads to an impaired cell proliferation and genomic instability via the increased R-loops (2022)
  • 著者名/発表者名: 神力悟、平山真弓、長町安希子、片岡直行、横山明彦、稲葉俊哉、松井啓隆
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 骨髄異形成症候群の遺伝子異常と疾患発症メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第22回日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄性造血器腫瘍の分子機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 九州から日本へつないだ西洋医学の濫觴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第61回日本臨床化学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療の推進 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第39回 日本染色体遺伝子検査学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of DDX41 function induces translational alteration and accumulation of R-loop. (2021)
  • 著者名/発表者名: 神力悟 平山真弓 長町安希子 稲葉俊哉 松井啓隆
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Loss of DDX41 function induces translational alteration and R-loop-associated DNA damage. (2021)
  • 著者名/発表者名: 神力悟 平山真弓 Saruul Tungalag 田中美優 金井昭教 長町安希子 稲葉俊哉 松井啓隆
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 循環腫瘍細胞クラスターのメカノセレクション機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神力悟 松井啓隆
  • 学会等名: 第61回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 循環腫瘍細胞クラスターのメカノセレクションに関する基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神力悟 松井啓隆
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [備考] 研究成果報告
  • URL: https://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/Mol_Lab_Med/news/news_202210.html
• [備考] 研究成果報告
  • URL: https://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/Mol_Lab_Med/news/news_202209.html