MLL融合白血病発症を受容する胎児造血幹細胞形質の解析

• 研究課題/領域番号: 21K08421
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 岡山大学 (2023); 熊本大学 (2021-2022)
• 研究代表者: 久保田 翔 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70747831)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: エピゲノム / 白血病 / MLL / 小児 / 造血

研究開始時の研究の概要

MLL融合がん遺伝子を原因とした白血病は、成人に比べ胎児・新生児の生後一年未満の患者で非常に高い頻度で見られることの明確な理由は数十年いまだ不明なままである。小児と成人で発症頻度に10倍以上の違いがあり、非常に大きな臨床的な違いがあるため、申請者は重要な意味があると考えた。そこで、トランスクリプトーム・エピゲノムを組み合わせた解析を用いて、白血病発症依存性を決定する因子の探索を行う。

研究実績の概要

がんのドライバー遺伝子変異は、どの細胞でも常に発がん性を有するのではなく、細胞起源などに依存した形質転換受容細胞でのみ“がん”を起こす。MLL融合遺伝子による急性白血病は、成人では、抗がん剤による二次性白血病が主で、De novo白血病は比較的まれであるのに対して、乳幼児では、急性白血病の50%以上と高頻度に認める。本研究では、この年齢・状況依存的なMLL-AF9白血病発症の分子基盤を、統合的オミックス解析によって検証する。
昨年度の研究成果から、MLL-AF9を発達時期依存的に誘導する為に、Rosa-LSL-MLL-AF9-IRES-GFPノックインマウスを作製した。樹立したマウスを用いて、加齢で白血病発症が抑制されること、および骨髄移植ストレス（細胞分裂・炎症ストレス）で誘導される幹細胞内因性因子がMLL-AF9による白血病発症を抑制されることを明らかにした。トランスクリプトーム解析の結果からストレス応答が活性化している状態では、MLL-AF9の標的タンパク質の発現が減少することが明らかになった。エピゲノムレベルで変化が起こっているかを明らかにするため、MLL-AF9の主要な結合タンパク質であるDOT1Lの標的であるH3K79meのChiP-seq解析を行った。比較対象として胎児期にMLL-AF9を誘導した場合と成人期にMLL-AF9を誘導したマウスを準備して、造血幹前駆細胞を回収し、解析を行った。その結果胎児期にMLL-AF9を誘導したほうが、標的遺伝子HOX遺伝子cluster領域におけるH3K79meのレベルが上昇することが明らかになった。今後これらの成果を論文として国際紙に投稿予定である。

研究成果

• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [雑誌論文] Methyl vinyl ketone and its analogs covalently modify PI3K and alter physiological functions by inhibiting PI3K signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Atsushi、Takasugi Nobumasa、Pan Yuexuan、Kubota Sho、Dohmae Naoshi、Abiko Yumi、Uchida Koji、Kumagai Yoshito、Uehara Takashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 号: 3 ページ: 105679-105679
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of protein arginine dimethylation via S-nitrosylation of protein arginine methyltransferase 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Rikako Taniguchi, Yuto Moriya, Naoshi Dohmae, Takehiro Suzuki, Kengo Nakahara, Sho Kubota, Nobumasa Takasugi, Takashi Uehara.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 154 号: 3 ページ: 209-217
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple myeloma?associated DIS3 gene is essential for hematopoiesis, but loss of DIS3 is insufficient for myelomagenesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohguchi Hiroto、Ohguchi Yasuyo、Kubota Sho、Etoh Kan、Hamashima Ai、Usuki Shingo、Yokomizo-Nakano Takako、Bai Jie、Masuda Takeshi、Kawano Yawara、Harada Takeshi、Nakao Mitsuyoshi、Minami Takashi、Hideshima Teru、Araki Kimi、Sashida Goro
  • 雑誌名: Blood Neoplasia 巻: 1 号: 1 ページ: 100005-100005
  • DOI: 10.1016/j.bneo.2024.100005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo-Nakano T, Hamashima A, Kubota S, Bai J, Sorin S, Sun Y, Kikuchi K, Iimori M, Morii M, Kanai A, Iwama A, Huang G, Kurotaki D, Takizawa H, Matsui H, Sashida G.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine (JEM) 巻: 220 (7) 号: 7 ページ: 9999-9999
  • DOI: 10.1084/jem.20220962
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CARD11 mutation and HBZ expression induce lymphoproliferative disease and adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuro Kameda, ...Sho Kubota.... , Kazuya Shimoda
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 1309-1309
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04284-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The acidic domain of Hmga2 and the domain's linker region are critical for driving self-renewal of hematopoietic stem cell. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sun Y, Kubota S, Iimori M, Hamashima A, Murakami H, Bai J, Morii M, Yokomizo-Nakano T, Osato M, Araki K, Sashida G.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 115 号: 4 ページ: 553-562
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03274-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HMGN3 represses transcription of epithelial regulators to promote migration of cholangiocarcinoma in a SNAI2-dependent manner (2022)
  • 著者名/発表者名: Supannika Sorin, Sho Kubota, Sofiane Hamidi, Takako Yokomizo-Nakano, Kulthida Vaeteewoottacharn, Sopit Wongkham, Sakda Waraasawapati, Chawalit Pairojkul, Jie Bai, Mariko Morii, Guojun Sheng, Kanlayanee Sawanyawisuth, Goro Sashida
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 7
  • DOI: 10.1096/fj.202200386r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATP citrate lyase controls hematopoietic stem cell fate and supports bone marrow regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Umemoto Terumasa、Johansson Alban、Ahmad Shah Adil Ishtiyaq、Hashimoto Michihiro、Kubota Sho、Kikuchi Kenta、Odaka Haruki、Era Takumi、Kurotaki Daisuke、Sashida Goro、Suda Toshio
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 41 号: 8 ページ: 1-20
  • DOI: 10.15252/embj.2021109463
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Hmga2による炎症応答制御を介した造血幹細胞再生機構と骨髄異形成症候群 (2023)
  • 著者名/発表者名: 久保田 翔
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会 シンポジウム講演
• [学会発表] HMGA による造血幹細胞制御機構の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 久保田翔、白潔、森井真理子 、平山真弓 、指田吾郎
  • 学会等名: 第 27 回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Inflammatory stress tolerance of hematopoietic stem cell is activated by Hmga2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Sho Kubota
  • 学会等名: The 5th KU-KAIST Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HMGA2 maintains hematopoietic stem cell via pleiotropic regulation of the transcription in stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Kubota, Yuqi Sun, Jie Bai, Takako Yokomizo-Nakano, Mariko Morii, Takako Ideue, Motomi Osato, Terumasa Umemoto, Kimi Araki, and Goro Sashida
  • 学会等名: Annual meeting of American Society of Hematology
  • 国際学会