炎症性サイトカインIL-18を標的とした難治性炎症疾患に対する抗体治療の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 21K08438
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 浦野 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (70293701)
• 研究分担者: 加美野 宏樹 島根大学, 医学部, 特別協力研究員 (00625692) ; 杉浦 智子 島根大学, 医学部, 特別協力研究員 (60647402)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: インターロイキン-18（IL-18） / 機能阻害抗体 / 炎症性腸炎 / クローン病 / 潰瘍性大腸炎 / バイオ医薬品 / 活性型 IL-18 測定キット / インターロイキン-18 / 抗IL-18活性化断端抗体 / 間質性肺炎 / 炎症性サイトカイン / 抗体治療 / 難治性炎症疾患 / IL-18

研究開始時の研究の概要

ヒト炎症性サイトカインIL-18の機能阻害のできる、極めて結合親和性の高いマウスモノクローナル抗体11-4.1抗体はマウスIL-18に対する機能阻害活性を有する。本研究ではすでにIL-18の関与が示唆されている１）炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎・クローン病）、および２）マクロファージ活性化症候群のモデルマウスに対する治療実験を行うとともに、活性型IL-18濃度を正確に測定するキットをコンパニオン診断法として開発する。本研究でマウスモデルを用いた難治性炎症疾患の治療実験による“概念実証”を行い、IL-18阻害抗体を難治性炎症疾患に対する日本発のバイオ医薬品創出へと繋げたい。

研究成果の概要

活性型のみの IL-18 濃度を正確に測定するキットを開発し、難治性炎症疾患である炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎・クローン病）のうち、既存の抗腫瘍壊死因子（TNF）-α抗体及び抗IL-12/23抗体治療に対して抵抗性腸炎では、前駆体および活性型 IL-18 の血清濃度が高いことを明らかにした。
さらに、機能阻害活性を有するマウス活性型IL-18 断端に対する新規モノクローナル抗体を作製し、急性および慢性炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎・クローン病）のマウスモデルにおいて治療実験を実施した。実際に腸炎を改善し、この抗体が炎症性腸炎の革新的な治療選択肢となることを証明した 。

研究成果の学術的意義や社会的意義

「活性型 IL-18」のみを認識し、強い機能阻害効果を持つモノクローナル抗体を作製・報告した。この抗体を用いて、すでに IL-18 の関与が示唆されている炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎・クローン病）のモデルマウスに対して治療実験を行い、有効性を確認したことで、本当に IL-18 が病因として関与していることを明らかにした。また、活性型のみの IL-18 濃度を正確に測定するキットを開発したことで、既存の抗体治療に抵抗性を示した患者では、前駆体および活性型 IL-18 の血清濃度が高いことを明らかにした。活性型 IL-18 断端を認識するこの抗体が炎症性腸炎の革新的な治療選択肢となることを証明した 。

研究成果

• [雑誌論文] Monoclonal Antibodies Against Mature Interleukin-18 Ameliorate Colitis and Repair Goblet Cell Function (2024)
  • 著者名/発表者名: Mu Jingxi、Maeda Keiko、Ohashi Ayako、Urano Takeshi、Nariai Yuko、Kamino Hiroki、Nakamura Masanao、Yamamura Takeshi、Sawada Tsunaki、Ishikawa Eri、Murate Kentaro、Yamamoto Kenta、Hirose Takashi、Furukawa Kazuhiro、Fujishiro Mitsuhiro、Kawashima Hiroki
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: - 号: 7 ページ: 2573-2585
  • DOI: 10.1007/s10620-024-08453-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monoclonal Antibody Against Mature Interleukin-18 Ameliorates Colitis in Mice and Improves Epithelial Barrier Function (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuji Ikegami,Keiko Maeda,Takeshi Urano,Jingxi Mu, Masanao Nakamura, Takeshi Yamamura, Tsunaki Sawada, Eri Ishikawa, Kenta Yamamoto, Hisanori Muto,Akina Oishi, Tadashi Iida, Yasuyuki Mizutani, Takuya Ishikawa,;Naomi Kakushima,Kazuhiro Furukawa,Eizaburo Ohno, Takashi Honda, Masatoshi Ishigami,Hiroki Kawashima
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 12 号: 8 ページ: 1353-1366
  • DOI: 10.1093/ibd/izad292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of the novel anti-FXYD5 monoclonal antibody and its application to the diagnosis of pancreatic and lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hotta Takamasa、Nariai Yuko、Kajitani Naoyo、Kadota Kyuichi、Maruyama Riruke、Tajima Yoshitsugu、Isobe Takeshi、Kamino Hiroki、Urano Takeshi
  • 雑誌名: Biochimie 巻: - ページ: 160-169
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2023.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of antagonistic monoclonal antibodies against the neoepitope of active mouse interleukin (IL)-18 cleaved by inflammatory caspases (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchida Yuki、Nariai Yuko、Obayashi Eiji、Tajima Yoshitsugu、Koga Tomohiro、Kawakami Atsushi、Urano Takeshi、Kamino Hiroki
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 727 ページ: 109322-109322
  • DOI: 10.1016/j.abb.2022.109322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Romidepsin and tamoxifen cooperatively induce senescence of pancreatic cancer cells through downregulation of FOXM1 expression and induction of reactive oxygen species/lipid peroxidation (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuni Noriko、Honma Yoshio、Urano Takeshi、Tamura Kenji
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: - 号: 5 ページ: 3519-3529
  • DOI: 10.1007/s11033-022-07192-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sequence-dependent nucleosome formation in trinucleotide repeats evaluated by in vivo chemical mapping (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Katsumata, Yuichi Ichikawa, Tomohiro Fuse, Hitoshi Kurumizaka, Akio Yanagida , Takeshi Urano, Hiroaki Kato, Mitsuhiro Shimizu
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 556 ページ: 179-184
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemical map-based prediction of nucleosome positioning using the Bioconductor package nuCpos (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Hiroaki、Shimizu Mitsuhiro、Urano Takeshi
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 巻: 22 号: 1 ページ: 322-322
  • DOI: 10.1186/s12859-021-04240-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト活性型IL-18を高感度に検出する新規ELISAの開発とその応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加美野 宏樹、成相 裕子、前田 啓子、川嶋 啓揮、浦野 健
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 活性化型マウスIL-18のネオエピトープに対する機能阻害モノクローナル抗体の作製とその評価方法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 成相 裕子, 内田 有紀, 尾林 栄治, 田島 義証, 古賀 智裕, 川上 純, 浦野 健, 加美野 宏樹
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会
• [学会発表] 元外科医の基礎研究者がモノクローナル抗体作製の趣味が高じて、ベンチャーを作ってしまいました (2022)
  • 著者名/発表者名: 浦野健
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト膵がん細胞株MIA PaCa-2は栄養飢餓によりインターロイキン-18活性化を伴うパイロトーシスを誘導し、この現象は抗がん剤5-フルオロウラシルによって増強される (2022)
  • 著者名/発表者名: 加美野宏樹、田島義証、浦野健
  • 学会等名: 第45回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] A chimeric chemical model revealed asymmetric DNA pattern in transcribed nucleosomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Shimizu M and Urano T
  • 学会等名: The 30th Hot Spring Harbor International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Biopharmaceuticals using monoclonal antibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Urano T
  • 学会等名: 2nd Nagoya University - Chittagong University Joint Biochemistry Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] フルオロウラシル処理は低栄養培養下での膵がん細胞におけるIL-18活性化を増強する (2021)
  • 著者名/発表者名: 加美野宏樹、内田有紀、田島義証、浦野健
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [備考] 島根大学医学部 病態生化学ホームページ
  • URL: https://www.med.shimane-u.ac.jp/biochem2/
• [備考] 島根大学医学部病態生化学HP
  • URL: https://www.med.shimane-u.ac.jp/biochem2/index.html
• [産業財産権] 間質性肺疾患の治療薬 (2024)
  • 発明者名: 川上純、古賀智裕 、浦野健、成相裕子、他
  • 権利者名: 川上純、古賀智裕 、浦野健、成相裕子、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2024
• [産業財産権] 活性型ＩＬ－１８検出キット、及び検査方法 (2023)
  • 発明者名: 浦野健、加美野宏樹、成相裕子、川上純、古賀智裕、他
  • 権利者名: 浦野健、加美野宏樹、成相裕子、川上純、古賀智裕、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2023-195765
  • 出願年月日: 2023
• [産業財産権] ワクチン組成物 (2021)
  • 発明者名: 勝又 徹、浦野 健、成相 裕子、加美野 宏樹、秋吉 一成、他
  • 権利者名: 旭化成（株）、島根大学、京都大学、三重大学、長崎大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-559206
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 活性型インターロイキンー１８タンパク質のネオエピトープを認識する抗体、及びその応用 (2021)
  • 発明者名: 浦野 健、成相 裕子、加美野 宏樹、尾林 栄治
  • 権利者名: 株式会社 mAbProtein
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 取得年月日: 2021