単球機能解析からアプローチする全身性強皮症の新規バイオマーカーおよび治療標的同定

• 研究課題/領域番号: 21K08439
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 岩本 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (80437897)
• 研究分担者: 大山 要 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (50437860) ; 一瀬 邦弘 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員教授 (60437895) ; 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 全身性強皮症 / 単球 / M1・M2単球 / ケモカイン / M1・M2 / TGF-b / MCP-1

研究開始時の研究の概要

全身性強皮症（SSc）の病態において単球の果たす役割はいまだ明らかとなってはいない。我々は、以前の研究においてM1・M2単球サブセットが、関節リウマチの病態と関連していること、機能的差異を有していることを明らかにした。この研究基盤を踏まえて、本研究では、SScの病態への単球の関与を明らかにする。SScにおけるM2マクロファージは線維化病態に関連しており、SScの線維化病変にM2単球が関連している可能性が高い。そこでSScにおいて、M1とM2単球サブセットの比率と単球の機能解析を行い、SScの病態との関連があるのか解明し、これらがSScの病態を反映する新規バイオマーカーとなり得るか検証する。

研究成果の概要

全身性強皮症患者において:CD14+CX3CR1+CD163+で定義されるM2単球は健常者に比して増加していた。自己抗体や臓器障害など強皮症患者背景とM2/M1比との関連については認めなかった。またM2単球が優位な患者由来の単球はMCP-1およびMIP-1aの産生能が亢進していた。さらに健常者血清より抽出されたM2単球はTGF-bの産生能が高く、皮膚線維芽細胞との共培養により皮膚線維芽細胞のCOL1A2およびCTGF発現亢進作用がみられた。以上より、M2単球はそのケモカイン産生能、皮膚線維化促進能を介して全身性強皮症病態に関与していると思われた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、全身性強皮症におけるM2型単球の役割とその病態への関与が解明された。単球を標的とした治療法はこれまで存在せず、本研究の学術的意義は極めて高いと評価される。本研究の成果を基に、単球インバランスの是正を目指した新規治療法の確立が期待される。また、強皮症の予後予測に有用なバイオマーカーは未だ確立されていないが、今回明らかになった血中M2型単球数の測定により、治療反応や予後の予測が可能となる可能性が示唆された。これにより、本研究の学術的および社会的意義は高いと考えられる。今後も、本研究を基盤として、単球と全身性強皮症の関連研究を継続すべきである。

研究成果

• [雑誌論文] The Evaluation of Lipoma Arborescens with Intermittent Knee Joint Effusion Based on an Analysis of Serum Cytokine Levels and an Immunohistological Examination (2024)
  • 著者名/発表者名: Umetsu Ayaka、Eguchi Katsumi、Koga Tomohiro、Araki Takeshi、Takatani Ayuko、Aramaki Toshiyuki、Terada Kaoru、Iwamoto Naoki、Miyahara Kenji、Yonemitsu Nobuhisa、Nakamura Hideki、Kawakami Atsushi、Ueki Yukitaka
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 9 ページ: 1305-1309
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2393-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-melanoma Differentiation-associated Gene 5 Antibody-positive Dermatomyositis Presenting as Refractory Gingivitis at the First Clinical Manifestation (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Eiko、Uchida Tomohisa、Iwamoto Naoki、Hara Kazusato、Egashira Kazuhiro、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 1 ページ: 131-134
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1621-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-01-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of glucocorticoid use on the outcomes of rheumatoid arthritis in a multicenter ultrasound cohort study (2024)
  • 著者名/発表者名: Nonaka Fumiaki、Fukui Shoichi、Michitsuji Tohru、Endo Yushiro、Nishino Ayako、Shimizu Toshimasa、Umeda Masataka、Sumiyoshi Remi、Koga Tomohiro、Iwamoto Naoki et al.
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: 27 号: 3
  • DOI: 10.1111/1756-185x.15118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating the safety profile of calcineurin inhibitors: cancer risk in patients with systemic lupus erythematosus from the LUNA registry?a historical cohort study (2024)
  • 著者名/発表者名: Ichinose Kunihiro、Sato Shuntaro、Igawa Takashi、Okamoto Momoko、Takatani Ayuko、Endo Yushiro、Tsuji Sosuke、Shimizu Toshimasa、Sumiyoshi Remi、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Iwamoto Naoki、Tamai Mami、Nakamura Hideki、Origuchi Tomoki、Yajima Nobuyuki,、et al
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 26 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/s13075-024-03285-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The double shared epitope: Its impact on clinical features and ultrasound findings in rheumatoid arthritis (2024)
  • 著者名/発表者名: Michitsuji Tohru、Fukui Shoichi、Nishino Ayako、Endo Yushiro、Furukawa Kaori、Shimizu Toshimasa、Umeda Masataka、Sumiyoshi Remi、Koga Tomohiro、Iwamoto Naoki、Origuchi Tomoki、Kawakami Atsushi、Kawashiri Shin‐ya
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: 27 号: 1
  • DOI: 10.1111/1756-185x.15030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of denosumab with serum cytokines, chemokines, and bone-related factors in patients with rheumatoid arthritis: A post hoc analysis of a multicentre, open-label, randomised, parallel-group study (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Naoki、Sato Shuntaro、Furukawa Kaori、Michitsuji Toru、Shiraishi Kazuteru、Watanabe Kounosuke、Chiba Ko、Osaki Makoto、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 5 ページ: 936-946
  • DOI: 10.1093/mr/roae002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoglobulin G4-related Disease with Marked Eosinophilia: A Case Report and Literature Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Origuchi Tomoki、Uchida Tomohisa、Sakaguchi Tatsuki、Matsuo Haruna、Michitsuji Toru、Umeda Masataka、Shimizu Toshimasa、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-Ya、Iwamoto Naoki、Ichinose Kunihiro、Tamai Mami、Ichinose Masahiro、Ando Koji、Horie Ichiro、Nakao Nobuhiro、Irie Junji、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 12 ページ: 1849-1855
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0453-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-06-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of SARS-CoV-2 mRNA vaccine on arthritis condition in rheumatoid arthritis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatani Ayuko、Iwamoto Naoki、Koto Serina、Aramaki Toshiyuki、Terada Kaoru、Ueki Yukitaka、Kawakami Atsushi、Eguchi Katsumi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1256655-1256655
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1256655
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Denosumab improves bone mineral density and microarchitecture in rheumatoid arthritis: randomized controlled trial by HR-pQCT (2023)
  • 著者名/発表者名: Chiba Ko、Iwamoto Naoki、Watanabe Kounosuke、Shiraishi Kazuteru、Saito Kengo、Okubo Naoki、Kawakami Atsushi、Osaki Makoto
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 41 号: 6 ページ: 797-806
  • DOI: 10.1007/s00774-023-01452-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a renal risk score for Japanese patients with ANCA-associated glomerulonephritis in a multi-center cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchida Tomohisa、Ichinose Kunihiro、Yamashita Ayuko、Muta Kumiko、Kitamura Mineaki、Sato Shuntaro、Iwamoto Naoki、Nishino Tomoya、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1141407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of risks of cancer, infection, and MACEs associated with JAK inhibitor and TNF inhibitor treatment: a multicentre cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchida Tomohisa、Iwamoto Naoki、Fukui Shoichi、Morimoto Shimpei、Aramaki Toshiyuki、Shomura Fumiko、Aratake Koichiro、Eguchi Katsumi、Ueki Yukitaka、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - 号: 10 ページ: 3358-3365
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kead079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune complexome analysis of a rich variety of serum immune complexes identifies disease-characteristic immune complex antigens in systemic sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kutsuna Yuki Jimbayashi、Iwamoto Naoki、Ichinose Kunihiro、Aibara Nozomi、Nakashima Katsumi、Nakamura Hideki、Koike Yuta、Murota Hiroyuki、Ueki Yukitaka、Miyamoto Hirotaka、Hashizume Junya、Kodama Yukinobu、Nakashima Mikiro、Kawakami Atsushi、Ohyama Kaname
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 134 ページ: 102954-102954
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2022.102954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial: The role of monocytes/macrophages in autoimmunity and autoinflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Atsushi、Iwamoto Naoki、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1093430-1093430
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1093430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of bone erosion, determined by high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT), in rheumatoid arthritis patients receiving a conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug (csDMARD) plus denosumab vs csDMARD therapy alone: an open-label, randomized, parallel-group study (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Naoki、Chiba Ko、Sato Shuntaro、Shiraishi Kazuteru、Watanabe Kounosuke、Oki Nozomi、Okada Akitomo、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Tamai Mami、Hosogaya Naoki、Furuyama Masako、Kobayashi Makiko、Saito Kengo、Okubo Naoki、Uetani Masataka、Osaki Makoto、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 24 号: 1 ページ: 264-264
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02957-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The monocyte-to-osteoclast transition in rheumatoid arthritis: Recent findings (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Naoki、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 998554-998554
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.998554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of radiographic progression during a treat-to-target strategy by the sequential application of MRI-proven bone marrow oedema and power-Doppler grade ≧2 articular synovitis in rheumatoid arthritis: Retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Takatani Ayuko、Tamai Mami、Ohki Nozomi、Okamoto Momoko、Endo Yushiro、Tsuji Sousuke、Shimizu Toshimasa、Umeda Masataka、Fukui Shoichi、Sumiyoshi Remi、Nishino Ayako、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Iwamoto Naoki et al.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 708-714
  • DOI: 10.1093/mr/roac077
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Association of Increase of Human T-Cell Leukemia Virus Type-1 (HTLV-1) Proviral Load (PVL) With Infection in HTLV-1-Positive Patients With Rheumatoid Arthritis: A Longitudinal Analysis of Changes in HTLV-1 PVLs in a Single Center Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Naoki、Araki Takeshi、Umetsu Ayaka、Takatani Ayuko、Aramaki Toshiyuki、Ichinose Kunihiro、Terada Kaoru、Hirakata Naoyuki、Ueki Yukitaka、Kawakami Atsushi、Eguchi Katsumi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 887783-887783
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.887783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of bone erosions in rheumatoid arthritis using HR-pQCT: Development of a measurement algorithm and assessment of longitudinal changes (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K, Watanabe K, Oki N, Iwamoto N, Amano S, Yonekura A, Tomita M, Uetani M, Kawakami A, Osaki M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 4 ページ: e0265833-e0265833
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0265833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of complications during 1-year follow-up between remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome and elderly-onset rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Origuchi Tomoki、Umeda Masataka、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Iwamoto Naoki、Ichinose Kunihiro、Tamai Mami、Tsukada Toshiaki、Miyashita Taiichiro、Iwanaga Nozomi、Horai Yoshiro、Arima Kazuhiko、Aramaki Toshiyuki、Ueki Yukitaka、Eguchi Katsumi、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: - 号: 3 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/25785826.2022.2046307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Patients With IgG4-Related Disease Complicated by Hypocomplementemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yuya、Fukui Shoichi、Umeda Masataka、Tsuji Sosuke、Iwamoto Naoki、Nakashima Yoshikazu、Horai Yoshiro、Suzuki Takahisa、Okada Akitomo、Aramaki Toshiyuki、Ueki Yukitaka、Mizokami Akinari、Origuchi Tomoki、Watanabe Hiroshi、Migita Kiyoshi、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 828122-828122
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.828122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selection of treatment regimens based on shared decision-making in patients with rheumatoid arthritis on remission in the FREE-J study (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yoshiya、Yamaguchi Ayako、Miyamoto Toshiaki、Tanimura Kazuhide、Iwai Hideyuki、Kaneko Yuko、Takeuchi Tsutomu、Amano Koichi、Iwamoto Naoki、Kawakami Atsushi、Murakami Miho、Nishimoto Norihiro、Atsumi Tatsuya、Sumida Takayuki、Ohmura Koichiro et al.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - 号: 11 ページ: 4273-4285
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methotrexate Alters the Expression of microRNA in Fibroblast-like Synovial Cells in Rheumatoid Arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N、Furukawa K、Endo Y、Shimizu T、Sumiyoshi R、Umeda M、Koga T、Kawashiri S-Y、Igawa T、Ichinose K、Tamai M、Origuchi T、Kawakami A
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 21 ページ: 11561-11561
  • DOI: 10.3390/ijms222111561
  • NAID: 120007180579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultrasound efficacy of targeted-synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis: a multicenter prospective cohort study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y、Kawashiri S-Y、Nishino A、Michitsuji T、Tomokawa T、Nishihata S、Okamoto M、Tsuji Y、Tsuji S、Shimizu T、Sumiyoshi R、Igawa T、Koga T、Iwamoto N、Ichinose K、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Ueki Y、Yoshitama T、Eiraku N、Matsuoka N、Okada A、Fujikawa K、Otsubo H、Takaoka H、et al.
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/03009742.2021.1927389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world comparative effectiveness and safety of tofacitinib and baricitinib in patients with rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Naoki、Sato Shuntaro、Kurushima Shota、Michitsuji Toru、Nishihata Shinya、Okamoto Momoko、Tsuji Yoshika、Endo Yushiro、Shimizu Toshimasa、Sumiyoshi Remi、Suzuki Takahisa、Okada Akitomo、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Fujikawa Keita、Igawa Takashi、Aramaki Toshiyuki、Ichinose Kunihiro、Tamai Mami et al.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 23 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02582-z
  • NAID: 120007172280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of abatacept treatment on serum osteoclast-related biomarkers in patients with rheumatoid arthritis (RA) (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri S-Y、Endo Y、Nishino A、Okamoto M、Tsuji S、Takatani A、Shimizu T、Sumiyoshi R、Koga T、Iwamoto N、Ichinose K、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Aramaki T、Ueki Y、Yoshitama T、Eiraku N、Matsuoka N、Okada A、Fujikawa K、Hamada H、Nagano S、Tada Y、Kawakami A
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 28 ページ: e26592-e26592
  • DOI: 10.1097/md.0000000000026592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between serum bone biomarker levels and therapeutic response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis (RA): a multicenter, prospective, and observational RA ultrasound cohort study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri S-Y、Endo Y、Nishino A、Okamoto M、Tsuji S、Takatani A、Shimizu T、Sumiyoshi R、Koga T、Iwamoto N、Ichinose K、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Aramaki T、Ueki Y、Yoshitama T、Eiraku N、Matsuoka N、Okada A、Fujikawa K、Hamada H、Nagano S、Tada Y、Kawakami A
  • 雑誌名: BMC Musculoskeletal Disorders 巻: 22 号: 1 ページ: 506-506
  • DOI: 10.1186/s12891-021-04392-5
  • NAID: 120007166818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the quantitative measurement of 18F-FDG PET/CT and histopathological findings in IgG4-related disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, Iwamoto N, Horai Y, Fujikawa K, Fujita Y, Fukui S, Ideguchi R, Michitsuji T, Nishihata S, Okamoto M, Tsuji Y, Endo Y, Shimizu T, Sumiyoshi R, Koga T, Kawashiri SY, Igawa T, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kudo T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol. 巻: 39 ページ: 1338-1344
  • 査読あり
• [学会発表] トシリズマブ効果不十分例に対するサリルマブ切り替え療法の有効性の検討 ～トシリズマブ増量との比較も含めて～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩本直樹
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会
• [学会発表] The Impact of CTLA4-Ig on Articular Structure in Rheumatoid Arthritis : A Longitudinal HR-pQCT Analysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩本直樹
  • 学会等名: 2023アジア太平洋リウマチ学会
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫複合体解析法にて明らかとなった全身性強皮症におけるMediator of RNA polymerase II transcription subunit 30（MED30）の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩本直樹
  • 学会等名: 第67回 日本リウマチ学会
• [学会発表] HR-pQCTを用いた関節リウマチ患者の骨びらんに対するデノスマブ併用治療の有効性の探索的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩本直樹
  • 学会等名: 第37回日本臨床リウマチ学会
• [学会発表] 全身性強皮症の病態形成におけるM1・M2単球の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 道辻徹、岩本直樹
  • 学会等名: 第49回日本臨床免疫学会
• [学会発表] 免疫複合体解析による全身性強皮症の新規病態関連因子の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩本直樹
  • 学会等名: 第49回日本臨床免疫学会