| 研究課題/領域番号 |
21K08453
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
本田 文香 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (30880588)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | IgG4関連疾患 / ケモカイン / モデルマウス / 線維化 / マウスモデル / ヒトCCL18 / マウスCCL8 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
IgG4関連疾患(IgG4-RD)は、血清IgG4の上昇と種々の臓器の腫大、IgG4陽性形質細胞浸潤を伴う線維化を特徴とする原因不明の免疫疾患である。先行研究においてIgG4-RDで相対的に発現増加した発現変動遺伝子の中から、ケモカイン CCL18が同定された。本研究では、IgG4-RDの疾患類似モデルマウスとして報告されているLATY136F knock in mouse(LATマウス)を用いて、CCL8(CCL18 のマウスにおけるanalogue)-CCR8経路のIgG4-RD病態への関与、新規治療標的としての可能性を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
IgG4関連疾患は高IgG4血症、全身諸臓器のIgG4陽性形質細胞の浸潤を認め、リンパ増殖性病変、線維化病変をきたす原因不明の免疫疾患である。先行研究において、IgG4関連疾患とシェーグレン症候群の口唇唾液腺における遺伝子発現を、DNAマイクロアレイを用いて網羅的に比較し、IgG4関連疾患の口唇唾液腺で相対的に発現が上昇した発現変動遺伝子の中から、T細胞、B細胞の病変局所へのケモタキシス、線維化誘導に関わるケモカインであるCCL18を同定した。IgG4関連疾患の病因・病態形成におけるCCL18-CCR8シグナルの役割について疾患類似モデルマウスとしてLAT Y136F knock-in マウス（LATマウス）に着目し解析を進めた。
LATマウスの唾液腺ではCD4陽性T細胞、B220陽性B細胞、CD138陽性形質細胞を含む単核球浸潤と線維化を認め、炎症細胞浸潤の程度を表すfocus score、およびfibrosis scoreはlittermate controlと比較し有意に高値であった。また、LATマウスでは、唾液腺におけるCCR8、脾臓におけるCCL8（マウスにおけるヒトCCL18のfunctional analog）発現が有意に高値であった。LATマウスの脾臓CD4陽性細胞におけるインターロイキン4陽性細胞はlittermate controlと比較し、有意に増加していた。
抗CCL8中和抗体投与による検討では、唾液腺の炎症細胞浸潤、線維化の改善が示唆された。また、膵臓、腎臓においても少数例の検討において炎症細胞浸潤の改善傾向が示唆された。In vitroでマウス線維芽細胞株(NIH/3T3)をリコンビナントマウスCCL8で刺激したところ、Col1a2、total collagenの発現上昇を認め、リン酸化ERKの発現上昇が確認された。
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