IgG4関連腎臓病における三次リンパ組織形成を介した病変進展と線維化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08473
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
• 研究分担者: 柳田 素子 京都大学, 医学研究科, 教授 (70378769) ; 山田 和徳 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (90397224)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: IgG4関連疾患 / IgG4関連腎臓病 / 花筵状線維化 / 三次リンパ組織 / Lat Y136F変異マウス / 線維化

研究開始時の研究の概要

IgG4関連疾患における三次リンパ組織の役割については、リンパ濾胞が多数認められる涙腺や唾液腺病変に関して注目されていたが、リンパ濾胞の形成がほとんど認められない腎臓に着目した研究はなく意義不明であった。我々は、早期のIgG4関連腎臓病患者の腎摘出標本から、早期の腎病変進展もリンパ濾胞形成から始まることを見出した。本研究では、IgG4関連疾患の典型臓器病変の一つである腎病変において、病変進展と線維化促進に関与するリンパ濾胞の役割に着目し、リンパ濾胞内でのB細胞と線維芽細胞のクロストークの結果として起こる花筵状線維化形成機序をヒトの病理標本及びLat Y136Fマウスを使って解明する。

研究実績の概要

目的：IgG4関連疾患の典型臓器病変の一つである腎病変において、病変進展と線維化促進に関与するリンパ濾胞の役割を明らかにする。
1.ヒト病理組織標本を用いた三次リンパ組織（リンパ濾胞: TLT）の形成頻度の検討
方法：ヒトIgG4関連尿細管間質性腎炎13症例、対照群として特発性間質性腎炎6症例、シェーグレン症候群の間質性腎炎1例、サルコイドーシスの間質性腎炎1例に免疫染色を行い、三次リンパ組織（リンパ濾胞: TLT）の形成に差があるかを比較検討した。結果：IgG4関連尿細管間質性腎炎のTLT形成の中央値(四分位範囲)は単位面積当たり 0.30(0.27、0.79)であり、コントロール群の0.00(0.00、0.21)に比して有意な形成を認めた(p=0.005)。また、IgG4関連疾患群においてTLTの形成程度はIgG4陽性細胞、CD138陽性形質細胞の浸潤程度と相関を認めた。第67回日本リウマチ学会総会・学術集会において、本検討について報告した (眞田 創、川野　充弘他、IgG4関連腎臓病における三次リンパ組織の形成は疾患活動性と相関する、第67回日本リウマチ学会・学術集会)。
2.IgG4-RDの動物モデルであるLat Y136F変異マウスにTLT産生誘導の刺激を加えることによるIgG4関連尿細管間質性腎炎及び線維化形成機序の検討
方法：IgG4-RDの動物モデルとしてLat Y136F変異マウスを用い、TLTを誘発する刺激として、片腎虚血再灌流による急性腎傷害誘発モデル、アデニンを用いた間質性腎炎誘発モデル（アデニン腎炎モデル）を作成した。結果：各モデルにおいて、介入群と非介入群を各5例 (計20例) 作成しTLT形成や間質病変の程度について検討した。TLTは、いずれの群においても形成は認められず、間質病変の程度においても差はなかった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

マウスでの検討において、期待した結果を得られなかった。

今後の研究の推進方策

1.既知の他のTLT誘導方法をLatY136F変異マウスに導入してTLT形成の誘導を試みる。Lipopolysaccharideの腹腔内投与によって胸腺にTLT形成を誘導した既報 (Robinet M. Use of Toll-Like Receptor Agonists to Induce Ectopic Lymphoid Structures in Myasthenia Gravis Mouse Models. Front Immunol. 2017 Aug 25;8:1029.) など、実現可能性のある手法を元に検討する。
2.ヒト腎組織におけるTLTの形成が疾患によってどのくらい異なるかを明らかにするため、さらに多くのIgG4関連尿細管間質性腎炎及びコントロールとなる特発性間質性腎炎を集めて免疫組織学的に検討する

研究成果

• [雑誌論文] Identification of risk factors for elevated serum IgG4 levels in subjects in a large-scale health checkup cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Yoshika、Koga Tomohiro、Nonaka Fumiaki、Nobusue Kenichi、Kawashiri Shin-ya、Yamanashi Hirotomo、Maeda Takahiro、Arima Kazuhiko、Aoyagi Kiyoshi、Takahashi Meiko、Kawaguchi Shuji、Matsuda Fumihiko、Fujii Hiroshi、Kawano Mitsuhiro、Nakamura Hiroyuki、Kawakami Atsushi、Tamai Mami
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1124417-1124417
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1124417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of clinicopathological features between patients with and without hypocomplementemia in IgG4-related kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Saeki T, Nagasawa T, Ubara Y, Taniguchi Y, Yanagita M, Nishi S, Nagata M, Yamaguchi Y, Saito T, Nakashima H, Kawano M
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 38 号: 4 ページ: 1053-1056
  • DOI: 10.1093/ndt/gfac317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity of antibody-secreting cells infiltrating autoimmune tissues (2023)
  • 著者名/発表者名: Giovannini Diane、Belbezier Aude、Baillet Athan、Bouillet Laurence、Kawano Mitsuhiro、Dumestre-Perard Chantal、Clavarino Giovanna、Noble Johan、Pers Jacques-Olivier、Sturm Nathalie、Huard Bertrand
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1111366-1111366
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1111366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olfactory dysfunction in LATY136F knock-in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Misako、Yagi-Nakanishi Sayaka、Ozaki Fumi、Kondo Satoru、Mizuguchi Keishi、Kawano Mitsuhiro、Malissen Marie、Malissen Bernard、Yamada Kazunori、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 49 号: 2 ページ: 209-214
  • DOI: 10.1016/j.anl.2021.07.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amendment of the Japanese consensus guidelines for autoimmune pancreatitis, 2020 (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K、Kawa S、Kamisawa T、Ikeura T、Itoi T、Ito T、Inui K、Irisawa A、Uchida K、Ohara H、Kubota K、Kodama Y、Shimizu K、Tonozuka R、Nakazawa T、Nishino T、Notohara Ki、Fujinaga Y、Masamune A、Yamamoto H、Watanabe T、Nishiyama T、Kawano M、Shiratori K、Shimosegawa T、Takeyama Y.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 号: 4 ページ: 225-245
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01857-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide Epidemiological survey of IgG4-related disease with malignancy in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo K, Uchida K, Ikeura T, Hirano K, Yamamoto M, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - 号: 6 ページ: 1022-1033
  • DOI: 10.1111/jgh.15809
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in IgG4-related kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano Mitsuhiro、Saeki Takako、Ubara Yoshifumi、Matsui Shoko
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 33 号: 2 ページ: 242-251
  • DOI: 10.1093/mr/roac065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lacrimal Gland and Orbital Lesions in Lat^Y136F Knock-in Mice, a Model for Human IgG4-Related Ophthalmic Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamaoka Shoko、Takahira Masayuki、Kawano Mitsuhiro、Yamada Kazunori、Ito Kiyoaki、Okuda Tetsuhiko、Hatake Sachiyo、Malissen Marie、Malissen Bernard、Sugiyama Kazuhisa
  • 雑誌名: Current Eye Research 巻: 47 号: 10 ページ: 1402-1409
  • DOI: 10.1080/02713683.2022.2103152
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of IgG4-related pancreatitis and kidney disease 7?years after the onset of undiagnosed lymphadenopathy: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Misaki、Mizushima Ichiro、Tsuge Shunsuke、Takahashi Yoshinori、Zoshima Takeshi、Nishioka Ryo、Hara Satoshi、Ito Kiyoaki、Kawano Mitsuhiro
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 192-196
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of two or more sets of lacrimal glands and/or major salivary glands is related to greater systemic disease activity due to multi-organ involvement in IgG4-related dacryoadenitis/sialadenitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Mizushima I, Konishi M, Kawahara H, Sanada H, Suzuki K, Takeji A, Hara S, Ito K, Fujii H, Kawano M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 11 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1080/14397595.2021.1878623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum IgG4 levels at diagnosis can predict unfavorable outcomes of untreated patients with IgG4-related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizushima Ichiro、Konishi Masahiro、Sanada Hajime、Suzuki Kazuyuki、Takeji Akari、Zoshima Takeshi、Hara Satoshi、Ito Kiyoaki、Fujii Hiroshi、Yamada Kazunori、Kawano Mitsuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 13341-13341
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92814-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal Involvement in Retroperitoneal Fibrosis: Prevalence, Impact and Management Challenges (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizushima Ichiro、Kawano Mitsuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 巻: Volume 14 ページ: 279-289
  • DOI: 10.2147/ijnrd.s239160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic roles and therapeutic potential of the CCL8-CCR8 axis in a murine model of IgG4-related sialadenitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda Fumika、Tsuboi Hiroto、Ono Yuko、Abe Saori、Takahashi Hiroyuki、Ito Kiyoaki、Yamada Kazunori、Kawano Mitsuhiro、Kondo Yuya、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Malissen Marie、Malissen Bernard、Matsumoto Isao、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 23 号: 1 ページ: 214-214
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02597-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Positive disease-specific autoantibodies have limited clinical significance in diagnosing IgG4-related disease in daily clinical practice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Mizushima 1, Takahiro Yamano 1, Hiroyuki Kawahara 1, Shinya Hibino 1, Ryo Nishioka 1, Takeshi Zoshima 1, Satoshi Hara 1, Kiyoaki Ito 1, Hiroshi Fujii 1, Hideki Nomura 2, Mitsuhiro Kawano 1
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 12 ページ: 3317-3325
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 低補体血症の有無によるIgG4関連腎臓病 (IgG4-RKD) の臨床・腎臓病理所見の違い (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐伯敬子、長澤将、乳原善文、谷口義典、柳田素子、西慎一、長田道夫、山口裕、斉藤喬雄、中島衡、川野充弘
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 住民検診データを用いた一般人口における血清IgG4高値に関わる因子とIgG4関連疾患発症に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柘植俊介、藤井博、玉井慎美、水島伊知郎、吉田美咲、鈴木信博、高橋芳徳、竹治明梨、堀田成人、藤澤雄平、松永貴弘、蔵島乾、西岡亮、額裕海、原怜史、谷悠紀子、鈴木康倫、伊藤清亮、山田和徳、中崎聡、池田啓、中島裕史、川上純、川野充弘
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] IgG4関連疾患における死亡率とその関連因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川原寛之、水島伊知郎、柘植俊介、小市真琴、眞田創、吉田美咲、高橋芳徳、西岡亮、蔵島乾、原怜史、伊藤清亮、川野充弘
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Immunoglobulin G4-related kidney disease’s predisposition to chronic renal dysfunction, complications of malignancy, and mortality: a long-term nationwide multicenter study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Matsui S, Nagasawa T, Yanagita M, Kawano M
  • 学会等名: EULAR 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Factors related to serum IgG4 elevation and development of IgG4-related disease: data from resident examination (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuge S, Fujii H, Tamai M, Mizushima I, Yoshida M, Suzuki N, Takahashi Y, Takeji A, Horita S, Fujisawa Y, Matsunaga T, Zoshima T, Nishioka R, Nuka H, Hara S, Tani Y, Suzuki Y, Ito K, Yamada K, Nakazaki S, Kawakami A, Kawano M
  • 学会等名: EULAR 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of clinicopathological features between patients with and without hypocomplementemia in IgG4-related kidney disease (IgG4-RKD): a multi-center study by the Japanese Society of Nephrology IgG4-RKD working group (2022)
  • 著者名/発表者名: Saeki T, Nagasawa T, Ubara Y, Taniguchi Y, Yanagita M, Nishi S, Nagata M, Yamaguchi Y, Saito T, Nakashima H, Kawano M
  • 学会等名: EULAR 2022
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連腎臓病：診断基準の改訂及び長期予後の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川野充弘
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 低補体血症の有無によるIgG4関連腎臓病の臨床、病理学的差異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐伯敬子、長澤将、乳原善文、谷口義典、柳田素子、西慎一、長田道夫、山口裕、斉藤喬雄、中島衡、川野充弘
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgG4関連疾患の経過中にM型ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）関連膜性腎症を発症した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小市真琴, 水島伊知郎, 川原寛之, 眞田創, 吉田美咲, 髙橋芳徳, 柘植俊介, 蔵島乾, 西岡亮, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
  • 学会等名: 第33回中部リウマチ学会
• [学会発表] IgG4関連腎臓病の長期予後調査 (2022)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎, 佐伯敬子, 小林大介, 林宏樹, 谷口義典, 中田紘介, 松井祥子, 長澤将, 柳田素子, 川野充弘
  • 学会等名: 第30回日本シェーグレン症候群学会学術集会
• [学会発表] 緩徐に拡大傾向を示し加療方針に苦慮したIgG4関連冠動脈瘤の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川原寛之, 水島伊知郎, 西岡亮, 川野充弘
  • 学会等名: 第30回日本シェーグレン症候群学会学術集会
• [学会発表] 自己免疫性膵炎の加療中に出現し素の鑑別に苦慮した自己免疫性肝炎の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮永達人, 川原寛之, 水島伊知郎, 西岡亮, 川野充弘
  • 学会等名: 第30回日本シェーグレン症候群学会学術集会
• [学会発表] IgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症の臨床 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川野充弘
  • 学会等名: 第63回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連腎臓病の診断と治療の最新戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川野充弘
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 寛解経過中に膜性腎症単独の発症を認めたIgG4関連腎臓病の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎, 小市真琴, 朝倉啓太, 宮永達人, 干場涼平, 眞田創, 髙橋芳徳, 柘植俊介, 蔵島乾, 西岡亮, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] IgG4関連腎臓病(IgG4-RKD)における補体系の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐伯敬子、長澤将、乳原善文、谷口義典、柳田素子、西慎一、長田道夫、山口裕、斉藤喬雄、中島衡、川野充弘
  • 学会等名: 第14回日本IgG4関連疾患学会学術集会
• [学会発表] IgG4関連疾患 ―皮膚病変と他臓器病変ー (2022)
  • 著者名/発表者名: 川野充弘
  • 学会等名: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4-related kidney disease and IgG4-related periaortitis/retroperitoneal fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawano M.
  • 学会等名: 23rd Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgG4-related disease and multicentric Castleman disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawano M.
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Castleman Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Are two types of pathophysiology happening at the same time in IgG4-related kidney disease? (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawano M.
  • 学会等名: 4th International Symposium on IgG4-related diseases
  • 国際学会 / 招待講演