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高選択性JAK3阻害薬創生に向けたJAK3活性化の時空間的制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08474
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
研究機関信州大学

研究代表者

天野 勇治  信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (50624681)

研究分担者 竹下 敏一  信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (60212023)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードJAK3 / エンドソーム / シグナル伝達 / 免疫抑制薬 / サイトカインシグナル伝達
研究開始時の研究の概要

JAK3は免疫系細胞に限定して発現すること、またリンパ球の増殖・活性化における中核的役割を担うことから、免疫抑制薬の標的分子として注目されてきた。しかしながら、阻害薬の標的である活性部位の構造がファミリー分子間で酷似しており、JAK3特異的阻害薬の創生には至っていない。申請者らは予備実験より、エンドソーム局在化というJAK3に特異な時空間シグナル制御機構を見出した。本課題ではその詳細を解明し、JAK3のエンドソーム局在化機構を、高選択性JAK3阻害薬の創薬標的として確立する。

研究成果の概要

酸性細胞小器官であるエンドソームはシグナル伝達のプラットフォームとして機能する。本研究では、エンドソーム中和剤 (IAVN) が、共通サイトカイン受容体 γ 鎖 (γc) サイトカイン誘導性シグナル伝達を選択的に妨害できることを見出した。JAK3は酸性pH依存的にエンドソーム膜に結合し、これがγcサイトカイン誘導性のシグナル活性化に必須であった。 IAVNの一種であるモネンシンは、in vitro でのγc-サイトカイン誘導性の細胞増殖を高選択的に抑制した。またin vivoではTh-17細胞を選択的に抑制することでコラーゲン誘導性関節炎に対する治療効果を発揮した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IAVNsの一種であるヒドロキシクロロキンは、古くから自己免疫疾患の治療薬として用いられてきた一方、その作用機序に関しては明らかにされてこなかった。本研究成果はクロロキンの作用機序解明に寄与するのみでなく、モネンシン等のキャリア型のイオノフォアの免疫抑制薬としての有用性を見出した。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うちオープンアクセス 1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Essential role of an acidic endosomal environment in JAK3-mediated signal transduction2023

    • 著者名/発表者名
      Amano Yuji、Tanaka Nobuyuki、Takeshita Toshikazu、Kojima Katsuhiko
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2023.09.07.556780

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [産業財産権] カチオン選択性イオノフォアを用いてγ cサイトカインのシグナル伝達を阻害する方法2023

    • 発明者名
      天野勇治
    • 権利者名
      天野勇治
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-043568
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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