| 研究課題/領域番号 |
21K08480
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
河野 肇 帝京大学, 医学部, 教授 (60585074)
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| 研究分担者 |
本田 浩章 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 客員教授 (70238814)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | SLE / 全身性エリテマトーデス / ヒドロキシクロロキン / NETs / ミトコンドリア / 好中球 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
全身性エリテマトーデス（SLE）は全身性自己免疫疾患のプロトタイプであり、その病態における獲得免疫の関与に関し精力的な研究がなされてきたが、自然免疫の関与についてはその解明は端緒についたところである。本申請では、SLEにおける自然免疫の関与を解明することを目標とする。1）ヒドロキシクロロキンの作用メカニズムとして同定されたミトコンドリア機能分子が関与する好中球NETosis亢進の分子機序の解明、2）NETsならびに細胞死がI型インターフェロンならびにインフラマソームのその関与を細胞死(danger signal)に対する炎症から解明すること、である。
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| 研究成果の概要 |
SLEの患者におけるヒドロキシクロロキンの投与前後の好中球をグラジエント法で分離し、そのmRNA解析（RNAシークエンス）を行った。全ゲノム57773遺伝子のうち、ペアワイズでedgeR解析、raw p-value <0.05かつ、fold changeの絶対値が2倍以上の遺伝子は575個。ヒドロキシクロロキン投与後に、遺伝子Xの有意な発現低下が認められた。この遺伝子はミトコンドリア膜に存在しアポトーシスを誘導するBax/Bak分子の抑制分子であり、今後は、ミトコンドリア機能からSLEにおけるNETosisの亢進とその制御の機構のメカニズムを解明する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒドロキシクロロキンはSLEのアンカードラッグであるが、その薬効を発揮するメカニズムについての検討は現代の分子生物学的手法を用いては行われてこなかった。SLEにおける自然免疫メカニズムとして重要と考えられているのは好中球のNETosisによる好中球由来の細胞外トラップ（NETs）産生である。NETosisは、抗菌タンパク質でコーティングされた脱凝縮クロマチンの細胞外への放出を伴う細胞死であり、ミトコンドリア機能が関与する。本研究により、SLEにおけるミトコンドリア機能に関与するヒドロキシクロロキンの作用点が明らかとなった。新規介入点へと繋がると考えられる。
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