抗HIV薬研究を起点とする新規SARS-CoV-2治療戦略探索とウイルス性状解析

• 研究課題/領域番号: 21K08501
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 原田 恵嘉 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 室長 (30508643)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HIV / SARS-CoV-2

研究開始時の研究の概要

SARS-CoV-2感染の収束が掴めない現状において、現行の他疾患既承認薬治療法に代わる切り札として、特異標的薬が切望されるが、ウイルス複製および阻害剤作用の各機序に関して未だ明らかでない点も多く、薬剤開発とウイルス性状解析の同時展開が強いられる。そこで本研究は、抗HIV薬研究開発の実績を最大限に転用することで、SARS-CoV-2特異標的薬開発を効率的に進めることを目指す。

研究実績の概要

本研究課題「抗HIV薬研究を起点とする新規SARS-CoV-2治療戦略探索とウイルス性状解析」は、(A) 網羅的抗HIV阻害剤ライブラリーを起点に5戦略薬剤探索によりSARS-CoV-2特異標的シーズを見出すと共に、それらをプローブとした (B) 包括的ウイルス学的解析により、新規SARS-CoV-2治療法に繋がる基盤データを取得することを主目的とする。本年度も引き続き、5戦略薬剤探索の中から、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2に対して、これまでに有意な抗ウイルス活性が報告された、(1) 融合阻害剤群および (3) プロテアーゼ阻害剤群に関して、所属機関で分離した各種SARS-CoV-2 臨床分離株を、アフリカミドリザル腎臓上皮細胞由来VeroE6/TMPRSS2株またはヒト肺上皮細胞由来Calu-3株などの標的細胞に感染させ、細胞変性効果（CPE）およびウイルスRNA量測定などによる従来の抗ウイルス評価を進めることができた。さらに、昨年度構築した新規セルベースアッセイを用いた候補化合物の評価も展開することができた。その結果、いくつかの有用候補化合物を見出すことができ、現在は、それらを基盤として、包括的なウイルス学的解析を開始し、新規治療法に繋がる基盤データの取得を試みている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題の主要研究である5戦略薬剤探索に関しては、上記「研究実績の概要」で示した通り、おおむね順調に進行し、いくつかの候補化合物を見出すことができた。

今後の研究の推進方策

研究実施計画でも示したが、見出した有用候補化合物をプローブとして、包括的なウイルス学的解析を開始し、新規治療法に繋がる基盤データの取得を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Late-Stage Derivatization of Oleanolic Acid-Based Anti-HIV-1 Compounds (2024)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Reon、Fujimoto Junko、Taguchi Yoshinori、Ide Ryuji、Kyan Ryuji、Sato Kohei、Mase Nobuyuki、Yokoyama Masaru、Harada Shigeyoshi、Narumi Tetsuo
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 72 号: 3 ページ: 330-335
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00891
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2024-03-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells stimulated with Lactococcus lactis strain Plasma produce soluble factors to suppress SARS-CoV-2 replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishii Hiroshi、Jounai Kenta、Tsuji Ryohei、Ohshio Konomi、Kaneda Daiki、Okazaki Midori、Harada Shigeyoshi、Fujiwara Daisuke、Matano Tetsuro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 662 ページ: 26-30
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hybrids of small CD4 mimics and gp41-related peptides as dual-target HIV entry inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Rongyi、Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Liu Yishan、Yoshimura Kazuhisa、Matsushita Shuzo、Harada Shigeyoshi、Tamamura Hirokazu
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 76 ページ: 117083-117083
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel Macaque-Tropic HIV-1 adapted to cynomolgus macaques (2022)
  • 著者名/発表者名: Ode Hirotaka、Saito Akatsuki、Washizaki Ayaka、Seki Yohei、Yoshida Takeshi、Harada Shigeyoshi、Ishii Hiroshi、Shioda Tatsuo、Yasutomi Yasuhiro、Matano Tetsuro、Miura Tomoyuki、Akari Hirofumi、Iwatani Yasumasa
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 103 号: 10 ページ: 001790-001790
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001790
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of envelope-specific B-cell differentiation and viral selective pressure signatures in HIV-1 CRF01_AE infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Hau Trang Thi Thu、Nishizawa Masako、Harada Shigeyoshi、Phan My Ha、Kanno Yoshiaki、Nomura Takushi、Matsuoka Saori、Kawana-Tachikawa Ai、Hall William W.、Matano Tetsuro、Nguyen Lan Anh Thi、Yamamoto Hiroyuki
  • 雑誌名: AIDS 巻: 36 号: 12 ページ: 1629-1641
  • DOI: 10.1097/qad.0000000000003323
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis, and bio-evaluation of novel triterpenoid derivatives as anti-HIV-1 compounds (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Reon、Ogihara Kasumi、Fujimoto Junko、Sato Kohei、Mase Nobuyuki、Yoshimura Kazuhisa、Harada Shigeyoshi、Narumi Tetsuo
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 69 ページ: 128768-128768
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploratory studies on soluble small molecule CD4 mimics as HIV entry inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Konno Kiju、Masuda Ami、Takahashi Kohei、Ohashi Nami、Yoshimura Kazuhisa、Kuwata Takeo、Matsushita Shuzo、Harada Shigeyoshi、Tamamura Hirokazu
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 56 ページ: 116616-116616
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.116616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralizing-antibody-independent SARS-CoV-2 control correlated with intranasal-vaccine-induced CD8+ T?cell responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Thu Hau TT, Harada S, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Suzuki T, Park ES, Ken M, Onodera T, Takahashi Y, Kusano K, Shimazaki R, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 3 号: 2 ページ: 100520-100520
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of SARS-CoV-2 infectivity of upper respiratory specimens from COVID-19 patients by virus isolation using VeroE6/TMPRSS2 cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Souichi、Fukushi Shuetsu、Kinoshita Hitomi、Ohnishi Makoto、Suzuki Tadaki、Fujimoto Tsuguto、Saijo Masayuki、Maeda Ken
  • 雑誌名: BMJ Open Respiratory Research 巻: 8 号: 1 ページ: e000830-e000830
  • DOI: 10.1136/bmjresp-2020-000830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subacute SARS-CoV-2 replication can be controlled in the absence of CD8+?T cells in?cynomolgus?macaques (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Hau TTT, Harada S, Ishii H, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Iida S, Katano H, Suzuki T, Park ES, Maeda K, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 17 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hybrids of Small-Molecule CD4 Mimics with Polyethylene Glycol Units as HIV Entry Inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Konno Kiju、Himeno Ai、Masuda Ami、Yang Tingting、Takahashi Kohei、Ishida Yusuke、Ohashi Nami、Kuwata Takeo、Matsumoto Kaho、Yoshimura Kazuhisa、Sakawaki Hiromi、Miura Tomoyuki、Harada Shigeyoshi、Matsushita Shuzo、Tamamura Hirokazu
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 64 号: 3 ページ: 1481-1496
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01153
  • 査読あり / オープンアクセス