| 研究課題/領域番号 |
21K08518
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54030:感染症内科学関連
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
山口 哲央 東邦大学, 医学部, 准教授 (10408239)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | MRSA / NETs / plasma-biofilm / plasma / platelet / embolism |
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| 研究開始時の研究の概要 |
MRSAは血漿存在下において、凝固因子を利用した強固なPlasma-biofilm (BF)を形成する。また、近年、過剰なNeutrophil extracellular traps (NETs) 形成が血栓傾向を誘導することが分かってきた。我々は、MRSA菌血症ではplasma-BFがNETs形成を刺激することで血栓形成を誘導すると考えた。本研究では、臨床分離株および遺伝子KO株を用いて、血栓病変形成メカニズムを明らかにする。血栓形成の原因と考えられるNETs形成の促進因子を明らかにすることにより、MRSAによる血流感染症の治療ターゲットの特定と新規治療戦略の創出を目指す。
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| 研究実績の概要 |
MRSAによる血流感染症は治療抵抗性を示し難治化することも少なくない重篤な疾患である。血栓病変を起こしやすく、様々な臓器に播種性病変を形成することも特徴の一つであるが、血栓形成が活性化する詳細なメカニズムは明らかになっておらず、臨床上の問題点となっている。MRSAは血漿存在下において、凝固因子を利用した強固なPlasma-biofilm (BF)を形成するが、我々はplasma-BF形成能が高い菌株を感染させた菌血症マウスモデルでは血栓傾向を示すことを確認している。また、近年、過剰なNeutrophil extracellular traps (NETs) 形成が血栓傾向を誘導することが分かってきた。我々は、MRSA菌血症ではplasma-BFがNETs形成を刺激することで血栓形成を誘導すると考えた。本研究では、臨床分離株および遺伝子KO株を用いて、MRSA菌血症マウスモデルにおける血栓病変形成メカニズムを明らかにする。血栓形成の原因と考えられるNETs形成の促進因子を明らかにすることにより、MRSAによる血流感染症の治療ターゲットの特定と新規治療戦略の創出を目指す。
ボランティアのヒト血漿を用いて、plasma-BFを形成させたところ、ヒトの血漿毎に形成能が異なることが明らかとなった。また、plasma-BF形成に寄与するMRSAが産生するコアグラーゼを添加すると凝固する血漿としない血漿が存在することが明らかとなった。ヒトによってコアグラーゼ反応性およびplasma-BF形成能が異なることがわかり、これが、生体内における、血栓形成メカニズムに関与している可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
マウス血漿では反応性が悪かったため、ヒト血漿を用いて検討を進めている。ヒト由来サンプル収集に時間を要している。また、ヒト血漿を用いたplasma-BFは成熟すると脆く剥がれやすいため、biofilm形成量の評価法を新しく確立する必要があったため時間を要している。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、ヒト血漿を用いたplasma-BF形成量の評価法を確立し、検体収集を再開している。今後、収集したヒト血漿を用いて、plasma-BF形成能およびコアグラーゼ添加に伴う凝集性と、患者背景との関連について検討する。さらに形成されたplasma-BFとNETsの関係についても検討し、血栓形成メカニズムの解明を目指す。
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