肝インスリン‐脳レプチン作用間の新規臓器連関での分子機序と生理的/病的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08522
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 圭 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00644808)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インスリン作用 / 臓器連関 / 肝臓 / インスリン / エネルギー代謝 / 臓器間ネットワーク

研究開始時の研究の概要

糖尿病や肥満では、糖利用を促すインスリンの作用低下と、体重増加を抑制するレプチンの作用低下の併発が多い。研究代表者は、誘導性に肝でのインスリン受容体（IR）を欠損させ肝臓のインスリン作用を低下させたところ、視床下部でレプチン作用が低下し、体重が増加することを見出した。さらにこの独自に発見した新規臓器連関を担う有力な候補分子（可溶性レプチン受容体; sObR）も見出している。そこで、本研究では、この新規肝-脳臓器連関の機序を解明し、その生理的・病的意義を明らかとする。

研究成果の概要

肝臓選択的・誘導性にインスリン受容体を欠損するマウスを作成したところ、摂食量増加、褐色脂肪組織熱産生低下と個体のエネルギー消費低下が生じ、体重は増加し、肝インスリン作用低下に端を発する肝－脳－交感神経遠心路―褐色脂肪組織連関が明らかとなった。このマウスではsLepRが著増しており、sLepRを欠損させると褐色脂肪組織熱産生をはじめレプチンの諸作用が回復した。以上から、肝インスリン作用低下に起因する褐色脂肪組織熱産生低下は、肝－sLepR－脳－交感神経遠心路―褐色脂肪組織連関で誘導されるレプチン作用低下によることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

興味深いことに、ヒトサンプルにおいても肝インスリン作用低下を反映する所見とsLepRとに相関がみられ、本機構はヒトにおいても機能することが示唆された。また、食物不足の状況を再現した実験を通じ、肝は食物不足の状況を肝インスリン作用低下を介して覚知し、その代謝情報をsLepRへと変換することでレプチン作用を抑制し、エネルギー消費を抑えて生存を後押しすることが明らかとなった。以上から、本研究により生物が生きる仕組み（生存戦略）の理解を書き換え、代謝性疾患の新規治療開発にも貢献した。

研究成果

• [雑誌論文] 増大特集 代謝 Ⅰ.代謝と臓器･疾患 臓器間ネットワークによる代謝制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 圭、山田 哲也、片桐 秀樹
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 74 号: 5 ページ: 388-389
  • DOI: 10.11477/mf.2425201717
  • ISSN: 0370-9531, 1883-5503
  • 年月日: 2023-10-15
• [雑誌論文] Optogenetic stimulation of vagal nerves for enhanced glucose-stimulated insulin secretion and β cell proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawana Y, Imai J, Morizawa YM, Ikoma Y, Kohata M, Komamura H, Sato T, Izumi T, Yamamoto J, Endo A, Sugawara H, Kubo H, Hosaka S, Munakata Y, Asai Y, Kodama S, Takahashi K, Kaneko K, Sawada S, Yamada T, Ito A, Niizuma K, Tominaga T, Yamanaka A, Matsui K, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: - 号: 7 ページ: 808-822
  • DOI: 10.1038/s41551-023-01113-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary gland agouti‐related peptide cells: Novel player controlling glucose metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kei、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 15 号: 1 ページ: 67-69
  • DOI: 10.1111/jdi.14098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phagocytosis by macrophages promotes pancreatic β cell mass reduction after parturition in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Endo Akira、Imai Junta、Izumi Tomohito、Kawana Yohei、Sugawara Hiroto、Kohata Masato、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Sato Toshihiro、Asai Yoichiro、Hosaka Shinichiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 58 号: 19 ページ: 1819-1829.e5
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2023.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of fulminant type 1 diabetes and protein C deficiency complicated by deep vein thrombosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kohata Masato、Kodama Shinjiro、Yaoita Nobuhiro、Hosaka Shinichiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Yasuda Satoshi、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 14 号: 8 ページ: 1005-1008
  • DOI: 10.1111/jdi.14020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A highly sensitive strategy for monitoring real-time proliferation of targeted cell types in vivo (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Hiroto、Imai Junta、Yamamoto Junpei、Izumi Tomohito、Kawana Yohei、Endo Akira、Kohata Masato、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Munakata Yuichiro、Asai Yoichiro、Hosaka Shinichiro、Sawada Shojiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 3253-3253
  • DOI: 10.1038/s41467-023-38897-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inter-organ insulin-leptin signal crosstalk from the liver enhances survival during food shortages (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kei、Yamada Tetsuya、Hosaka Shinichiro、Kaneko Keizo、Asai Yoichiro、Munakata Yuichiro、Seike Junro、Horiuchi Takahiro、Kodama Shinjiro、Izumi Tomohito、Sawada Shojiro、Hoshikawa Kyoko、Inoue Jun、Masamune Atsushi、Ueno Yoshiyuki、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 5 ページ: 112415-112415
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-1 levels are associated with high comorbidity of metabolic disorders in obese subjects; a Japanese single-center, retrospective-study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubo Haremaru、Sawada Shojiro、Satoh Michihiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Sato Toshihiro、Tomiyama Seitaro、Seike Junro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23521-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of FoxM1-driven basal β-cell proliferation in maintenance of β-cell mass and glucose tolerance during adulthood (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohata Masato、Imai Junta、Izumi Tomohito、Yamamoto Junpei、Kawana Yohei、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Sato Toshihiro、Hosaka Shinichiro、Munakata Yuichiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 10 ページ: 1666-1676
  • DOI: 10.1111/jdi.13846
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases with fulminant type 1 diabetes that developed long after cessation of immune checkpoint inhibitor treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatayama Satoko、Kodama Shinjiro、Kawana Yohei、Otake Sonoko、Sato Daiki、Horiuchi Takahiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 8 ページ: 1458-1460
  • DOI: 10.1111/jdi.13807
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 新しい医療技術 デザイン思考を用いた医療機器開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川 敦寛、小鯖 貴子、高橋 圭、峯村 遥香、池野 文昭、冨永 悌二
  • 雑誌名: 整形･災害外科 巻: 64 号: 12 ページ: 1579-1583
  • DOI: 10.18888/se.0000001948
  • ISSN: 0387-4095
  • 年月日: 2021-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Inter-organ insulin-leptin signal crosstalk originating in the liver enhances survival under food shortage conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Kei Takahashi, Tetsuya Yamada, Hideki Katagiri
  • 学会等名: American Diabetes Association 83rd Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病専門医の頻回注射インスリン治療を模倣する機械学習モデルの構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋圭、外川遼介、朝倉敬喜、加藤翔、遠藤彰、穂坂真一郎、菅原裕人、 川名洋平、浅井洋一郎、児玉慎二郎、金子慶三、今井淳太、宮田敏男、 片桐秀樹
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病専門医のインスリン治療を学習した人工知能アルゴリズムの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 圭, 朝倉 敬喜, 加藤 翔, 児玉 慎二郎, 外川 遼介, 清家 準朗, 木幡 将人, 遠藤 彰, 黒澤 聡子, 穂坂 真一郎, 菅原 裕人, 川名 洋平, 宗像 佑一郎, 浅井 洋一郎, 金子 慶三, 今井 淳太, 相馬 知也, 宮田 敏男, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 出産後膵島ではマクロファージが増加し、エフェロサイトーシスにより膵β細胞量減少を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 彰, 今井 淳太, 井泉 知仁, 川名 洋平, 菅原 裕人, 木幡 将人, 児玉 慎二郎, 高橋 圭, 金子 慶三, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 臓器間ネットワークによる代謝調節に着目した糖尿病の病態 肝臓のインスリン作用の減弱に起因し個体レベルのエネルギー代謝を制御する新規の肝臓-脳-褐色脂肪組織連関の発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 圭, 山田 哲也, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会