SGLT2阻害薬による間接的エネルギー制限が寿命・老化現象に及ぼす影響の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08540
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 小畑 淳史 川崎医科大学, 医学部, 特任研究員 (10771298)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: SGLT2阻害薬 / 健康寿命 / 寿命延長 / 間接的カロリー制限 / 加齢現象

研究開始時の研究の概要

現在、糖尿病治療薬の一つとしてSGLT2阻害薬が実臨床で多くの患者さんに利用されている。SGLT2阻害薬は尿糖排泄を促進することで、体重増加抑制効果、血糖改善効果を有する。一方で、様々な動物種で経口的なカロリー制限が寿命延長に寄与すると報告されている。本研究では、経口的なカロリー制限ではなく、SGLT2阻害薬による尿糖排泄という「間接的カロリー制限」が寿命及び加齢現象に及ぼす影響を明らかにすることを主旨としている。また、若年期からSGLT2阻害薬を投与することで寿命・老化現象に及ぼす影響に加えて、中・壮年期からSGLT2阻害薬を投与することで寿命・老化現象に及ぼす影響に差がないかを検討する。

研究成果の概要

SGLT2阻害薬は、腎近位尿細管からのグルコース再吸収を阻害することで抗糖尿病作用を有するだけでなく、心・腎保護作用があることが知られている。摂餌量をコントロール群と毎日合わせ、SGLT2阻害薬を投与することで、尿糖排泄に伴う間接的カロリーロスが健康寿命に与える影響を検討した。SGLT2阻害薬投与群ではコントロール群と比較して、握力やトレッドミル走行距離は維持され、寿命は有意に延長した。その背景には血中の酸化ストレスの軽減やテロメア長進展効果が関与していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SGLT2阻害薬は現在抗糖尿病薬としてだけでなく、心不全患者や慢性腎臓病にも適応となっている。様々な動物種でカロリー制限が寿命延長効果を有することが知られており、我々は同量のカロリー摂取状態の際に、SGLT2阻害薬を使用することで尿糖排泄に伴う間接的なカロリーロスが健康寿命に与える影響を検討した。その結果、SGLT2阻害薬は握力や走行可能距離を延長し、寿命延長効果があることを明らかにした。SGLT2阻害薬は長期投与により、摂取カロリーがそろっている範疇においては健康寿命が延長することが明らかとなった。SGLT2阻害薬が健康寿命を延長する可能性を示唆する非常に社会的意義を有する研究成果と言える。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of pemafibrate in patients with hypertriglyceridemia in clinical settings: A retrospective study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Katakura Y, Shimoda M, Ohnishi M, Kusano T, Dan K, Isobe H, Wamata R, Iwamoto Y, Fushimi Y, Sanada J, Obata A, Kimura T, Tatsumi F, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • 雑誌名: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 巻: 7 号: 7 ページ: 1444-1452
  • DOI: 10.1016/j.numecd.2023.02.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Search for GPCR Compounds which Can Enhance MafA and/or PDX-1 Expression Levels Using a Small Molecule Compound Library. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaneto H, Obata A, Shimoda M, Kimura T, Obata Y, Ikeda T, Moriuchi S, Nakanishi S, Mune T, Kaku K.
  • 雑誌名: J Diabetes Res. 巻: 8 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2023/8803172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imeglimin exerts favorable effects on pancreatic β-cells by improving morphology in mitochondria and increasing the number of insulin granules. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sanada J, Obata A, Fushimi Y, Kimura T, Shimoda M, Ikeda T, Nogami Y, Obata Y, Yamasaki Y, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 号: 1 ページ: 13220-13220
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17657-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of Pancreatic β-Cell Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. Biomedicines. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneto H, Kimura T, Shimoda M, Obata A, Sanada J, Fushimi Y, Matsuoka TA, Kaku K.
  • 雑誌名: Biomedicines. 巻: 31 号: 4 ページ: 818-831
  • DOI: 10.3390/biomedicines10040818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Switching From Daily DPP-4 Inhibitor to Once-Weekly GLP-1 Receptor Activator Dulaglutide Significantly Ameliorates Glycemic Control in Subjects With Poorly Controlled Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Observational Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sanada J, Kimura T, Shimoda M, Tomita A, Fushimi Y, Kinoshita T, Obata A, Okauchi S, Hirukawa H, Kohara K, Tatsumi F, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 6
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.714447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable effects of GLP-1 receptor activator against pancreatic beta-cell glucose toxicity and the development of arteriosclerosis: “The earlier, the better” in therapy with incretin-based medicine. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneto H, Kimura T, Shimoda M, Obata A, Sanada J, Fushimi Y, Nakanishi S, Mune T, and Kaku K.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 22 号: 15 ページ: 7917-7917
  • DOI: 10.3390/ijms22157917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifaceted Mechanisms of Action of Metformin Which Have Been Unraveled One after Another in the Long History (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneto H, Kimura T, Obata A, Shimoda M, Kaku K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 22 号: 5 ページ: 2596-2596
  • DOI: 10.3390/ijms22052596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unexpected Pleiotropic Effects of SGLT2 Inhibitors: Pearls and Pitfalls of This Novel Antidiabetic Class (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneto H, Obata A, Kimura T, Shimoda M, Kinoshita T, Matsuoka TA, Kaku K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 22 号: 6 ページ: 3062-3062
  • DOI: 10.3390/ijms22063062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early combination therapy of empagliflozin and linagliptin exerts beneficial effects on pancreatic β cells in diabetic db/db mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fushimi Y, Obata A, Sanada J, Nogami Y, Ikeda T, Yamasaki Y, Obata Y, Shimoda M, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94896-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dulaglutide exerts beneficial anti atherosclerotic effects in ApoE knockout mice with diabetes: the earlier, the better (2021)
  • 著者名/発表者名: Sanada J, Obata A, Obata Y, Fushimi Y, Shimoda M, Kohara K, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 11 号: 1 ページ: 1425-1425
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80894-x
  • 査読あり / オープンアクセス