緩徐進行1型糖尿病膵における原因ウイルスの同定と自然免疫応答の解析

• 研究課題/領域番号: 21K08541
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: (財)冲中記念成人病研究所
• 研究代表者: 小林 哲郎 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (30113442)
• 研究分担者: 竹下 章 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (20322646) ; 水谷 哲也 東京農工大学, 農学部, 教授 (70281681)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Enterovirus / VP1 / ２Apro / MDA5 / IFNβ / Metaplasia / PanIN / lesion / PanIN lesion / 緩徐進行1型糖尿病 / エンテロウイルス / メタプラジア / 膵病変 / 2A protease / Toll-like receptor4 / インターフェロンβ

研究開始時の研究の概要

緩徐進行1型糖尿病(SPIDDM)患者の膵におけるエンテロウイルス(EV)感染を自然免疫と持続感染の面から検討し特徴的なウイルスと宿主の相互関係を明らかにする。さらに、SPIDDMの成因となるウイルスの種の同定と具体的なRNA配列を明らかにすることにより、糖尿病の予防のためのウイルスワクチン、治療にための抗ウイルス薬の開発を促す成果を得る。

研究成果の概要

緩徐進行1型糖尿病(SPIDDM)は、1型糖尿病のサブタイプである。しかしその成因と関係するウイルスの研究は全くない。我々は剖検時に採取された膵組織を用いてエンテロウイルス(EV)の感染および宿主の自然免疫能を検討した。まずSPIDDM膵でのEVと自然免疫センサーであるMDA5およびToll-like receptor4との関係を罹病期間別にその 発現状態を定量化した。膵島内のMDA5、1型インターフェロン(IFNb1)の発現は罹病期間とともに低下し、EVが 増加する成績を得た。さらにEVが産生するプロテアーゼ2AがIFNb1発現を抑制し、持続感染を起こすものと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EVの持続感染がSPIDDMでβ細胞の破壊と炎症、そして膵管のPanIN病変、IPMN病変、慢性膵炎に進展する可能性を考え、本研究を企画した。SPIDDMは他のサブタイプ（劇症、急性発症型）と比較してその発症頻度が高く、β細胞の残存も高頻度であり膵に感染するウイルスの分子レベルの情報を知ることでSPIDDMの病因が明らかになるばかりでなく、最終的には本疾患の進展阻止、予防にも貢献するものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus in type 1 diabetes endotype 2. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nat Rev Endocrinol 巻: 20 号: 5 ページ: 312-312
  • DOI: 10.1038/s41574-024-00975-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bi-glandular and persistent enterovirus infection and distinct changes of the pancreas in slowly progressive type 1 diabetes mellitus (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui Tomoyasu、Kobayashi Tetsuro、Jimbo Erika、Aida Kaoru、Shimada Akira、Oikawa Yoichi、Mori Yasumichi、Fujii Takeshi、Koyama Rikako、Kobayashi Kazuhiko、Takeshita Akira、Yagihashi Soroku
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 6977-6977
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33011-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of enteroviruses in pancreatic tissues of patients with type 1 diabetes using a polyclonal antibody against 2A protease of Coxsackievirus. J Diabetes Invest (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimbo E, Kobayashi T, Takeshita A, Mine K, Nagafuchi S, Fukui T, Yagihashi S,
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 13 号: 3 ページ: 435-442
  • DOI: 10.1111/jdi.13700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors affecting glycemic control in diabetes mellitus complicated by autoimmune pancreatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Harai N, Nishimura A, Matsumura K, Suzuki Y, Kikuno S, Kobayashi T, Nagasawa K, Mori Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Investing 巻: 13 号: 8 ページ: 1387-1395
  • DOI: 10.1111/jdi.13791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Type 1 Diabetes Database Study (TIDE-J): rationale and study design (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Chujo, Akihisa Imagawa, Kazuki Yasuda, Hisafumi Yasuda, Toshiaki Hanafus, Hiroshi Kajio, et al.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 13 号: 1 ページ: 288-294
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00541-2
  • NAID: 40022803046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between insulin-like growth factor 1 and pancreatic volume in type 1 and type 2 diabetes: cross-sectional study of a Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Fukase A , Sasamori H, Ohara M, MorI Y, Terasaki M, Hiromura M, Kushima H, Kobayashi T, Yamagishi S.
  • 雑誌名: Growth Horm IGF Res 巻: 59 ページ: 101396-101396
  • DOI: 10.1016/j.ghir.2021.101396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 緩徐進行1型糖尿病(SPIDDM)Update (2023)
  • 著者名/発表者名: 小林 哲郎, 内田 貴康, 福井 智康, 及川 洋一, 島田 朗
  • 学会等名: 日本先進糖尿病治療研究会
• [学会発表] 膵病変を合併する1型糖尿病の臨床的,遺伝的特徴の検討 日本人1型糖尿病の包括的データベース(TIDE-J)より(会議録) (2023)
  • 著者名/発表者名: 福井 智康, 梶尾 裕, 中條 大輔, 安田 和基, 霜田 雅之, 春日 雅人, 今川 彰久, 池上 博司, 大澤 春彦, 島田 朗, 長澤 幹, 及川 洋一, 安田 尚史, 粟田 卓也, 川崎 英二, 高橋 和眞, 小林 哲郎, 花房 俊昭, 小澤 純二, 香月 健志, 小谷 紀子, 土屋 恭一郎, 堀江 一郎, 能宗 伸輔, 金綱 規夫
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病患者膵組織中のEnterovirus 2A proteaseに対するpolyclonal抗体の作成と臨床応用。 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田貴康、荏原徹, 荻久保明香, 森保道, 八木橋操六, 三根敬一朗, 永淵正法, 小林哲郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 緩徐進行1型糖尿病における膵島関連自己抗体の評価「日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小谷紀子, 島田朗, 川崎英二, 福井智康, 中條大輔, 今川彰久, 霜田雅之, 寺川瞳子, 阿比留教生, 粟田卓也, 池上博司, 及川洋一, 大澤春彦, 小澤純二, 香月健志, 金重勝博, 高橋和眞, 土屋恭一郎, 長澤幹, 能宗伸輔, 安田和基, 安田尚史, 春日雅人, 小林哲郎, 花房俊昭, 梶尾裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会。
• [学会発表] 劇症1型糖尿病における膵病理の特徴。 (2022)
  • 著者名/発表者名: 滝田 美奈子 神保 江莉加, 福井 智康, 会田 薫, 八木橋 操六, 島田 朗, 及川 洋一, 小林 哲郎
  • 学会等名: 第21回日本先進糖尿病治療・１型糖尿病研究会
• [学会発表] 1 型糖尿病患者膵組織中の Enterovirus 2A protease に対する polyclonal 抗体の作成と臨床応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田貴康、荏原徹、荻久保明香、森保道、八木橋操六、三根敬一朗、永瀧正法、小林哲郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 緩徐進行1型糖尿病における膵島関連自己抗体の評価ー「日本人1型糖尿病包括的データべ―スの構築と臨床研究への展開」よりー (2022)
  • 著者名/発表者名: 小谷紀子、島田朗、川崎英二、福井智康、中條大輔、今川彰久、霜田雅之、寺川瞳子、阿比留教生、粟田卓也、池上博司、及川洋一、大塚春彦、小澤純二、香月健氏志、金重勝博、高橋和眞、土屋恭一郎、長澤幹、能宋伸輔、安田和基、安田尚史、春日雅人、小林哲郎、花房俊昭、梶尾裕
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病の発症時のビタミンD濃度－日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開(TIDE-J)よりー (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江亮太、橘恵、今川彰久、寺前純吾、金網規夫、小谷紀子、高橋信行、寺川瞳、阿比留教生、粟田卓也、池上博司、能宋伸輔、岩橋博見、及川洋一、島田朗、大澤春彦、川村良一、大津洋、香月健志、金重勝博、川崎英二、小澤純二、小林哲郎、他
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 緩徐進行1型糖尿病膵組織の特徴～1型糖尿病における膵外分泌腺異常を中心に～（シンポジウム） (2021)
  • 著者名/発表者名: 福井 智康、小林 哲郎
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会