| 研究課題/領域番号 |
21K08547
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
中川 祐子 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (90422500)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 膵内分泌細胞 / γ細胞 / PP / α細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
PP細胞は膵島内分泌細胞の僅か数パーセントを構成する細胞であり、その機能はほとんど解明されていない。最近、我々はグルカゴンが制御するアミノ酸シグナルによりPP細胞の増殖が負に調節され、複数のホルモンを発現する細胞（以下多重ホルモン発現細胞）が誘導されることを見出し、アミノ酸シグナルが膵島細胞の増殖を制御し、膵島細胞の可塑性をコントロールすることで運命維持にも極めて重要な役割を果たすのではなかとの仮説を立て解析を進めている。本研究では、このメカニズムの解析を通して、膵内分泌細胞間クロストークをによるアミノ酸シグナルを介した細胞運命制御および恒常性維持機構の解明に挑む。
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| 研究実績の概要 |
γ細胞は膵内分泌細胞の一つで、膵頭部に多く存在する。γ細胞が分泌するPPは摂食や肥満の抑制、脂質代謝異常症の改善に寄与することが知られているが、γ細胞自身の生理的意義については不明な点が多い。そこで我々はγ細胞の生理的機能を明らかにする目的でγ細胞の量の変化するモデルを探索した。その結果、プログルカゴン遺伝子欠損マウス（Hayashi, Y. et al., Mol. Endocrinol., 2009）でγ細胞が過形成すること、正常膵内分泌細胞ではあまり見られないPP+ グルカゴン+（GCG+）二重陽性細胞が多数存在することを見出した。私たちは、グルカゴン受容体Floxマウスを樹立し、検討を進めた。その結果10週例の全身性グルカゴン受容体欠損マウスではコントロールに比べ、γ細胞の細胞量が優位に上昇した。この結果はグルカゴンシグナルがγ細胞の過形成の制御に関与している可能性を示唆するものである。次にどこの組織のグルカゴンシグナルがこれらの現象を制御するのかを明らかにするために、肝臓特異的グルカゴン受容体欠損マウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、肝臓特異的グルカゴン受容体欠損マウスでは、γ細胞の顕著な過形成やGCG+ PP+二重陽性細胞の出現が観察された。この結果は、肝臓でのグルカゴンシグナルはγ細胞の過形成や、GCG+ PP+二重陽性細胞の出現に関与することを示唆する可能性が考えられた。私たちは、γ細胞の過形成のメカニズムを解明するために野生型マウスの単離膵島を用いて解析を行なった。その結果、グルタミン添加によってγ細胞の過形成が誘導された。またmTORの阻害剤であるラパマイシンによりγ細胞の過形成が抑制された。この結果は、γ細胞の過形成はグルタミンによるmTORの活性化によって誘導される可能性が考えられた。
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