ヒトiPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患の病態解明

• 研究課題/領域番号: 21K08555
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 井口 元三 神戸大学, インクルーシブキャンパス&ヘルスケアセンター, 教授 (60346260)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自己免疫性下垂体疾患 / iPS細胞 / 抗PIT-1下垂体炎

研究開始時の研究の概要

申請者は、これまで視床下部-下垂体系の疾患について一貫して研究を行い、新規自己免疫性下垂体疾患として「抗PIT-1下垂体炎」を報告してきた。本研究は、これまで申請者が明らかにしてきた研究結果を基盤として、患者由来iPS細胞からin vitro疾患モデルを樹立する。この疾患モデルを用いた解析を行う事で、病態が明らかではない自己免疫性下垂体疾患の発症メカニズムが解明され、新規診断法および新規治療法の開発へと発展することが期待される。

研究成果の概要

本研究では、自己免疫性下垂体疾患患者の末梢血から特異的CTLのクローニングに成功し、特異的なTCR、抗原、およびHLAを決定した。特異的CTLを患者iPS細胞由来の下垂体と共培養することで、抗PIT-1下垂体炎の病態再現に成功した。この疾患特異的in vitro再構成モデルは、ヒトの自己免疫性疾患のモデルとして世界初の成果である。このモデルは、既存の研究では困難だった未踏領域を探索でき、これまで存在しなかったヒト細胞モデルを用いた病態解明を可能にした。さらに、この疾患モデルを使用することで、新しい分子経路を同定し、薬物治療による細胞傷害抑制のスクリーニングシステムを構築することにも成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で用いた手法を用いることで、他の自己免疫性下垂体疾患や細胞性免疫関連自己免疫疾患の解析にも広く応用できる。これにより、詳細な発症メカニズムの解明や新薬の開発に貢献する可能性がある。さらに、本研究で確立した疾患モデルは重要であり、申請者が発見した自己免疫性下垂体疾患（抗PIT-1下垂体炎）は、自己免疫疾患としてだけでなく腫瘍随伴症候群としての側面も持つため、両疾患の発症メカニズムの解析に非常に有用である。今後、安全で効果的な自己免疫疾患および癌の治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The early‐stage clinical course of anti‐pituitary‐specific transcription factor‐1 hypophysitis diagnosed post‐immune checkpoint inhibitor treatment: A case with review of literature (2024)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Tomofuji Seiji、Bando Hironori、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Tsuda Masahiro、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 17 号: 6
  • DOI: 10.1111/jne.13395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluctuations in plasma adrenocorticotropic hormone concentration may predict the onset of immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Urai Shin、Motomura Yuma、Sasaki Yuriko、Ohmachi Yuka、Kobatake Masaki、Tsujimoto Yasutaka、Oi-Yo Yuka、Suzuki Masaki、Yamamoto Naoki、Takahashi Michiko、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 12 号: 2 ページ: e008634-e008634
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-008634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the Cortisol Milieu on Tumor-Infiltrating Immune Cells in Corticotroph Tumors (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanzawa Maki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Tsujimoto Yasutaka、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Kitano Shigehisa、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Ogawa Wataru、Itoh Tomoo、Fukuoka Hidenori
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 165 号: 4
  • DOI: 10.1210/endocr/bqae016
  • 査読あり
• [雑誌論文] The combination of doxazosin and metyrosine as a preoperative treatment for pheochromocytomas and paragangliomas (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi Yuka、Yamamoto Masaaki、Inaba Yuiko、Makino Shohei、Urai Shin、Matsumoto Risa、Bando Hironori、et al
  • 雑誌名: Endocrine 巻: N/A 号: 2 ページ: 694-703
  • DOI: 10.1007/s12020-023-03681-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of anti-pituitary-specific transcription factor-1 (PIT-1) hypophysitis: a new aspect of paraneoplastic autoimmune condition (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Iguchi Genzo、Kanie Keitaro、Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Oi Yuka、Kashitani Yuya、Iida Keiji、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Shintani Yasushi、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: European Journal of Endocrinology 巻: 190 号: 1 ページ: K1-K7
  • DOI: 10.1093/ejendo/lvad179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paraneoplastic isolated adrenocorticotropic hormone deficiency revealed after immune checkpoint inhibitors therapy: new insights into anti-corticotroph antibody (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Watanabe Miki、Bando Hironori、Motomura Yuma、Yamamoto Masaaki、Tachihara Motoko、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1284301-1284301
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1284301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Newer parameters of the octreotide test in patients with acromegaly (2023)
  • 著者名/発表者名: Urai Shin、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 27 号: 1 ページ: 33-43
  • DOI: 10.1007/s11102-023-01362-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report: Late middle-aged features of FAM111A variant, Kenny?Caffey syndrome type 2-suggestive symptoms during a long follow-up (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi Yuka、Urai Shin、Bando Hironori、Yokoi Jun、Yamamoto Masaaki、Kanie Keitaro、Motomura Yuma、Tsujimoto Yasutaka、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Uehara Natsumi、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1073173-1073173
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1073173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survey of glucocorticoid dose escalation in patients with adrenal insufficiency during the peri-COVID-19 vaccination period (2023)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Takahashi Michiko、Kanie Keitaro、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Tomofuji Seiji、Hozumi Kaori、Nishikage Seiji、Urai Shin、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 号: 1 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0390
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined Hypophysitis and Type 1 Diabetes Mellitus Related to Immune Checkpoint Inhibitors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Kamitani F, Yamamoto M, Fukuoka H, Hirota Y, Nishiyama N, Goda N, Okada Y, Inaba Y, Nakajima H, Kurematsu Y, Kanie K, Shichi H, Urai S, Suzuki M, Yamamoto N, Bando H, Iguchi G, Suto H, Funakoshi Y, Kiyota N, Takahashi Y, Ogawa W.
  • 雑誌名: J Endocr Soc. 巻: 7 号: 3
  • DOI: 10.1210/jendso/bvad002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation of human induced pluripotent stem cells into hypothalamic vasopressin neurons with minimal exogenous signals and partial conversion to the naive state (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Hajime、Suga Hidetaka、Sakakibara Mayu、Miyake Natsuki、Miwata Tsutomu、Taga Shiori、Nagai Takashi、Kano Mayuko、Mitsumoto Kazuki、Miyata Takashi、Kobayashi Tomoko、Sugiyama Mariko、Onoue Takeshi、Takagi Hiroshi、Hagiwara Daisuke、Iwama Shintaro、Banno Ryoichi、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Arima Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17381-17381
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22405-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel genes and variants associated with congenital pituitary hormone deficiency in the era of next-generation sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Bando Hironori、Urai Shin、Kanie Keitaro、Sasaki Yuriko、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Camper Sally A.
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1008306-1008306
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1008306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bilateral adrenal uptake of 123I MIBG scintigraphy with mild catecholamine elevation, the diagnostic dilemma, and its characteristics (2022)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yuiko、Yamamoto Masaaki、Urai Shin、Suzuki Masaki、Nishikage Seiji、Kanzawa Maki、Aoyama Yayoi、Kanda Tomonori、Shigemura Katsumi、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Nakamura Yasuhiro、Fujisawa Masato、Imagawa Akihisa、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 9276-9276
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13132-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relation between the insulin lowering rate and changes in bone mineral density: Analysis among subtypes of type 1 diabetes mellitus (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Masaki、Urai Shin、Fukuoka Hidenori、Hirota Yushi、Yamamoto Masaaki、Okada Yuko、Yamamoto Naoki、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 9 ページ: 1585-1595
  • DOI: 10.1111/jdi.13817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Responsiveness to DDAVP in Cushing’s disease is associated with USP8 mutations through enhancing AVPR1B promoter activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichi Hiroki、Fukuoka Hidenori、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Urai Shin、Matsumoto Ryusaku、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Pituitary 巻: Epub ahead of print 号: 3 ページ: 496-507
  • DOI: 10.1007/s11102-022-01220-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Aging on Quality of Life in Acromegaly Patients Under Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Naoki、Urai Shin、Fukuoka Hidenori、Yamamoto Masaaki、Yoshida Kenichi、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 819330-819330
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.819330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanistic insights into immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis: a form of paraneoplastic syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Bando Hironori、Urai Shin、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Matsumoto Ryusaku、Suda Kentaro、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 70 号: 12 ページ: 3669-3677
  • DOI: 10.1007/s00262-021-02955-y
  • NAID: 120007168987
  • 査読あり
• [学会発表] ラトケ嚢胞の病理学的診断におけるKRT8の有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 浦井 伸, 本村 悠馬, 大町 侑香, 辻本 泰貴, 大井 佑夏, 鈴木 正暉, 山本 直希, 井口 元三, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 抗PIT-1下垂体炎新規2例を加えた9症例の臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浦井 伸, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 大井 佑夏, 樫谷 悠也, 飯田 啓二, 神澤 真紀, 福岡 秀規, 井口 元三, 高橋 裕, 小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬が惹起した腫瘍随伴性ACTH単独欠損症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 美季, 浦井 伸, 坂東 弘教, 本村 悠馬, 神澤 真紀, 立原 素子, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 井口 元三, 小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] クッシング症候群におけるメチラポン単回投与への反応性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 辻本 泰貴, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 山本 直希, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 浦井 伸, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 当院におけるAGHDに対するGHRTの長期効果および安全性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大井 佑夏, 山本 雅昭, 大町 侑香, 本村 悠馬, 辻本 泰貴, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 山本 直希, 浦井 伸, 坂東 弘教, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 偽性Cushing症候群から発見に至ったNR3C1新規変異の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 直希, 木戸 希, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 浦井 伸, 辻本 泰貴, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 神澤 真紀, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 浦井 伸, 本村 悠馬, 井口 元三, 山本 雅昭, 小川 渉, 福岡 秀規 (2023)
  • 著者名/発表者名: ラトケ嚢胞における染色マーカーの有用性と臨床像の関連
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎の新たな病態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎, 浦井 伸, 井口 元三, 高橋 裕
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデル樹立と進展防止のための創薬への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎, 伊藤 剛, 井口 元三, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉, 金子 新, 高橋 裕
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 自己免疫性下垂体炎の新たな展開 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデルの樹立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎, 伊藤 剛, 井口 元三, 松本 隆作, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉, 金子 新, 高橋 裕
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ヒト疾患特異的人工多能性幹細胞(iPS細胞)からのバソプレシン(AVP)神経の分化誘導による家族性中枢性尿崩症(FNDI)のin vitroヒト疾患モデル (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾崎 創, 須賀 英隆, 三輪田 勤, 井口 元三, 高橋 裕, 有馬 寛
  • 学会等名: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] 間脳下垂体疾患の病態についての最新の知見 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデルの樹立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎, 伊藤 剛, 井口 元三, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 金子 新, 高橋 裕
  • 学会等名: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] 下垂体の疾患へのアプローチ 下垂体疾患の病態解明を目指したiPS細胞の応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕, 松本 隆作, 蟹江 慶太郎, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 井口 元三, 福岡 秀規
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌研究のインパクト 自己免疫性下垂体疾患の新たな病態の解明と革新的アプローチ (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕, 蟹江 慶太郎, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 井口 元三
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 胸腺腫術後に重症筋無力症を発症した抗PIT-1下垂体炎の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大井 佑夏, 山本 雅昭, 浦井 伸, 坂東 弘教, 稲葉 惟子, 蟹江 慶太郎, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第31回 臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 重症筋無力症を合併した抗PIT-1下垂体炎の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大井 佑夏, 浦井 伸, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 稲葉 惟子, 蟹江 慶太郎, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • 学会等名: 第22回日本内分泌学会近畿支部学術集会
• [備考] 免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎の発症機序の解明
  • URL: https://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2021_05_24_01.html