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慢性腎臓病下での二次性副甲状腺機能亢進の分子背景の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08561
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関横浜市立大学

研究代表者

片岡 浩介  横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (20262074)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード副甲状腺 / 転写調節 / カルシウム恒常性 / リン・カルシウム代謝
研究開始時の研究の概要

体内のリン・カルシウム代謝は、副甲状腺を中心とした多臓器間の複雑な調節によって恒常性が維持されていることが解明されてきた。一方、慢性腎臓病に伴ってその調節が破綻すると、2次性副甲状腺機能亢進症が問題となってQuality of Lifeが大きく損なわれる。SHPTにおいては、副甲状腺細胞の機能を抑制するはずのFGF23、カルシウム、ビタミンDなどが充分に抑制機能を果たすことができなくなっているが、なぜそうなってしまうのかは不明である。本研究では、その分子機構を解明することによって、CKD/SHPTにおけるリン・カルシウム代謝の破綻の克服を目指す。

研究成果の概要

本研究では、慢性腎臓病において問題となる二次性副甲状腺機能亢進症SHPTが引き起こされる原因を、転写調節の観点から解き明かすことを目的とした。副甲状腺の発生・機能維持に必須な転写因子Gata3, Gcm2, MafBによりPTH遺伝子エンハンサーを協調的に活性化する再構成実験系を確立していたので、これを利用し、カルシウム感知受容体CaSR、ビタミンD受容体VDRとRXR、あるいはFGFR1とKlothoを共発現させて、それぞれ細胞外カルシウム、ビタミンD、FGF23による生理的な抑制応答を再現した。このときの転写因子群の活性や状態を調べることでSHPTによる破綻の要因を探索した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性腎不全における二次性副甲状腺機能亢進症SHPTは、QOLを大きく損なう要因のひとつであり、またリン・カルシウム代謝の破綻による血管内石灰化などを引き起こすことで生死に関わる問題を引き起こす。本来の生理的な状況下では、副甲状腺の機能は細胞外カルシウム、ビタミンD、FGF23によって抑制されるが、SHPTにおいては抑制機構が破綻するとされる。しかし、その抑制機構も、破綻の様相もあきらかではない。本研究は、副甲状腺機能と直結する副甲状腺ホルモンPTH遺伝子の発現調節に重要なエンハンサー活性を指標にして、転写調節の観点から生理的抑制機構とその破綻の分子機構の解明にアプローチした。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] MafA, NeuroD1, and HNF1β synergistically activate the Slc2a2 (Glut2) gene in β-cells2021

    • 著者名/発表者名
      Ono Yuka、Kataoka Kohsuke
    • 雑誌名

      Journal of Molecular Endocrinology

      巻: 67 号: 3 ページ: 71-82

    • DOI

      10.1530/jme-20-0339

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] <i>Nasturtium officinale</i> Extract Suppresses Osteoclastogenesis in RAW 264 Cells by Inhibiting IκB-Kinase β2021

    • 著者名/発表者名
      Tsunekage Yukino、Takeiri Masatoshi、Yoshioka Yuri、Matsumura Shinichi、Kimura Yoshihide、Kataoka Kohsuke
    • 雑誌名

      Natural Product Communications

      巻: 16 号: 6 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1177/1934578x211020643

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 過剰なインスリン分泌は転写因子TFE3を活性化してβ細胞特異的遺伝子MafAの発現を低下させる2023

    • 著者名/発表者名
      會田侑希、片岡浩介
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 膵島β細胞へのリソソームストレスは、TFE3を介してインスリン転写因子MafAの発現を低下させる2022

    • 著者名/発表者名
      會田侑希、片岡浩介
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] GSK3-mediated MafA phosphorylation is indispensable for cell growth2021

    • 著者名/発表者名
      金井 賢一、松井 貴輝、別所 康全、片岡 浩介
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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