遺伝子改変マウスを用いたMIRAGE症候群における副腎機能低下症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 21K08564
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷川 奉延 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (20189533)
• 研究分担者: 石井 智弘 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70265867) ; 鳴海 覚志 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, リサーチアソシエイト (40365317) ; 高田 修治 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 部長 (20382856) ; 天野 直子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (70348689)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: MIRAGE症候群 / SAMD9 / 遺伝子改変マウス / 副腎

研究開始時の研究の概要

申請者は、副腎機能低下症を中核症状とするMIRAGE症候群（以下本症候群）の疾患単位を確立し、責任遺伝子SAMD9を同定した。さらに、ゲノム編集技術を用いて、本症候群で認めたSAMD9点変異を有する本症候群モデルマウスを作成した。本症候群モデルマウスは、MIRAGE症候群の部分症状を示したが、副腎におけるSAMD9遺伝子の発現は弱く、副腎機能低下症を認めなかった。本研究では、本症候群の副腎機能低下症の病態を解明するため、本症候群で認めたSAMD9変異遺伝子を副腎において強く発現する新たな遺伝子改変マウスを作成し、副腎における経時的な内分泌学的・病理学的・網羅的遺伝子発現解析を行う。

研究成果の概要

胎児期から野生型SAMD9あるいは変異型SAMD9を副腎に強発現する遺伝子改変マウス（それぞれWT副腎マウス、およびMT副腎マウス）を作成した。WT副腎マウス62匹中58匹は24週齢まで生存した。MT副腎マウス32匹のうち17匹は日齢0-1に、7匹は日齢7までに死亡し、8例は４週齢まで生存した。分娩直前の母体を帝王切開し、WT副腎マウス胎仔およびMT副腎マウス胎仔を回収し、観察可能な臓器（副腎、他）を得るよう試みている。帝王切開で得た生存マウスから心臓採血により血清を確保し、ACTH, コルチコステロンなどを測定中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的意義はヒトMIRAGE症候群における副腎機能低下症の病態を解明するための新しい疾患モデルマウスが作出されたことである。すなわち、本研究で新たに作出された遺伝子改変マウスのうち、MTマウスが疾患モデルマウスであり、WTマウスはその対照である。MTマウスが副腎機能低下症を発症したために死亡したことを確認中であり、その後副腎機能低下症に対する胎内治療、出生後早期の治療を試みることで、ヒトMIRAGE症候群に対する新規治療に繋げたい。