次世代シーケンス技術を駆使した日本人特有の新規１型糖尿病遺伝子の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 21K08567
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 准教授 (90460849)
• 研究分担者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: １型糖尿病 / 遺伝子解析 / 次世代シーケンス / 濃厚発症家系

研究開始時の研究の概要

１型糖尿病は生命維持に必要不可欠なインスリンを分泌する膵β細胞が破壊され、発症するためインスリン注射を生涯継続しなければならない。欧米に比し、日本は有病率が低く全体数は少ないものの、家系内に複数発症する頻度が高いという特有の疫学的特徴がある。従って健常者にほとんど認められず、親から受け継ぐと高い確率で発症に至る強力な遺伝子変異が発症に関与している可能性が高いことが想定される。この仮説を元に１型糖尿病の濃厚発症家系を集積し、最新技術（次世代シーケンス）を用いて染色体上の全遺伝子を解析することで、わが国特有の新規１型糖尿病遺伝子を同定し、１型糖尿病発症の機序解明、発症予知、治療法の確立を目指す。

研究実績の概要

１型糖尿病は多因子疾患（common disease）であり、その遺伝素因は効果量の小さい疾患感受性遺伝子が多数集積して校正される。しかし我が国の１型糖尿病は欧米に比し有病率が低く、また家族内集積率は高い傾向がある。本研究は有病率が高い欧米と本邦における疫学的特徴の差異に着目し、Common diseaseの発症に関わるありふれた変異（common variant）とは別に、頻度は低いが効果量の大きい新規Rare varinatを見いだすことにより、我が国特有の遺伝素因を分子レベルで解明することを目的としている。寄与率の低いCommon variantの同定には大規模サンプルを集積する必要があるが有病率が低い我が国では困難である。一方で一家系に複数の１型糖尿病発症者を有する家系を対象とすると、大きな効果量をもつrare variantを同定できる可能性がある。我々はこれまで着実に濃厚発症家系の集積を進めており、昨年度時点で15家系54名（罹患者35名、非罹患者19名）であった対象者は、17家系62名（罹患者40名、非罹患者22名）となった。対象者の全エクソームシーケンス（WES）作業をは完了し、初年度に独立基盤形成支援にともなう交付決定後増額を得たことにより各家系の発端者に対して全ゲノムシーケンス（WGS）をおこなうことで、WESだけでは検出し得ない、染色体上の大きな構造変異の探索やミスアライメントの検証など変異解析の精度を飛躍的に向上させることができた。
現状、次世代シーケンス解析によって同定された遺伝子変異が偽陽性である可能性を除外するため、サンガー法を用いたDirect sequencing、およびにTaqman法を用いて遺伝子型を決定する作業をおこなっており、また家族性１型糖尿病と弧発例１型糖尿病におけるＨＬＡハプロタイプの差異については論文執筆中である。

研究成果

• [雑誌論文] New diagnostic criteria (2023) for slowly progressive type 1 diabetes (SPIDDM): Report from Committee on Type 1 Diabetes in Japan Diabetes Society (English version) (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimada Akira、Kawasaki Eiji、Abiru Norio、Awata Takuya、Oikawa Yoichi、Osawa Haruhiko、Kajio Hiroshi、Kozawa Junji、Takahashi Kazuma、Chujo Daisuke、Noso Shinsuke、Fukui Tomoyasu、Miura Junnosuke、Yasuda Kazuki、Yasuda Hisafumi、Imagawa Akihisa、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 15 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00679-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose values from the same continuous glucose monitoring sensor significantly differ among readers with different generations of algorithm (2024)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Kawabata Yumiko、Maeda Norikazu、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 5099-5099
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55124-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of future insulin-deficiency in glutamic acid decarboxylase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay-positive patients with slowly-progressive type 1 diabetes (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Oikawa Y, Osawa H, Katsuki T, Kanatsuna N, Kawamura R, Kozawa J, Kodani N, Kobayashi T, Shimada A, Shimoda M, Takahashi K, Chujo D, Tsujimoto T, Tsuchiya K, Terakawa A, Terasaki J, Nagasawa K, Noso S, Fukui T, Horie I, Yasuda K, Yasuda H, Yanai H, Hanafusa T, Kajio H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 15 号: 7 ページ: 835-842
  • DOI: 10.1111/jdi.14178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycemic Excursion and Insulin Action Revealed in a Rare Case of Type 1 Diabetes Complicated with Short Bowel Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromine Yoshihisa、Noso Shinsuke、Babaya Naru、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Okuda Yuki、Yasutake Sara、Minohara Tatsuro、Tsuda Naonobu、Hama Yuichiro、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 7 ページ: 1023-1029
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0287-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic signatures of β‐cell destruction in type 1 diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Noso Shinsuke、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 14 号: 1 ページ: 48-57
  • DOI: 10.1111/jdi.13926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel loci for hyperglycemia identified by QTL mapping of longitudinal phenotypes and congenic analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Itoi-Babaya Michiko、Ueda Hironori、Kobayashi Misato、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Ishikawa Akira、Fujisawa Tomomi、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1315-1315
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28189-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Which comes first in type 1 diabetes: Autoimmunity or dysglycemia? (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 14 号: 5 ページ: 645-647
  • DOI: 10.1111/jdi.13984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bivalent GAD autoantibody ELISA improves clinical utility and risk prediction for adult autoimmune diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 14 号: 4 ページ: 570-581
  • DOI: 10.1111/jdi.13980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparing the clinical significance and antigen specificity of insulinoma-associated antigen-2 autoantibodies between radioimmunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay in Japanese patients with type 1 diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 14 号: 1 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1111/jdi.13910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-Year Observation of Glucose Metabolism After Pancreaticoduodenectomy: A Single-Center Prospective Study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Niwano Fumimaru、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Matsumoto Ippei、Kamei Keiko、Taketomo Yasunori、Yoshida Sawa、Takeyama Yoshifumi、Noso Shinsuke、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 巻: 107 号: 12 ページ: 3362-3369
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poor glycemic control rather than types of diabetes is a risk factor for sarcopenia in diabetes mellitus: The MUSCLES-DM study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiromine Y, Noso S, Rakugi H, Sugimoto K, Takata Y, Katsuya T, Fukuda M, Akasaka H, Osawa H, Tabara Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 13 号: 11 ページ: 1881-1888
  • DOI: 10.1111/jdi.13882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin-dependent diabetes mellitus in older adults: Current status and future prospects. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H, Hiromine Y, Noso S.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 22 号: 8 ページ: 549-553
  • DOI: 10.1111/ggi.14414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β‐Cell failure in diabetes: Common susceptibility and mechanisms shared between type 1 and type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikegami Hiroshi、Babaya Naru、Noso Shinsuke
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 9 ページ: 1526-1539
  • DOI: 10.1111/jdi.13576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose Metabolism After Pancreatectomy: Opposite Extremes Between Pancreaticoduodenectomy and Distal Pancreatectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Niwano Fumimaru、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Matsumoto Ippei、Kamei Keiko、Noso Shinsuke、Taketomo Yasunori、Takeyama Yoshifumi、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: - 号: 5 ページ: e2203-e2214
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship of continuous glucose monitoring-related metrics with HbA1c and residual β-cell function in Japanese patients with type 1 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 4006-4006
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83599-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] シンポジウム5．1型糖尿病の最前線「我が国おける１型糖尿病の遺伝素因」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ハーゲドーン賞受賞講演「１型糖尿病に関する分子遺伝学的研究」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム5：１型糖尿病の最前線「日本糖尿病学会における１型糖尿病の臨床研究－レジストリ研究と免疫チェックポイント阻害薬による１型糖尿病研究について」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久、島田朗、池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] リサーチシンポジウム：１型糖尿病の病態up-to-date (2023)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、武友保憲、池上博司
  • 学会等名: 第22回日本先進糖尿病治療・1型糖尿病研究会「１型糖尿病の発症・進展に関わる遺伝素因」
  • 招待講演
• [学会発表] 1型糖尿病の成因と病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第57回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] NODマウス：マウスからヒトへ、1型から2型へ (2023)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝素因：common variantとrare variant (2022)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、川畑由美子、能宗伸輔
  • 学会等名: 第56回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] １型糖尿病の発症時のビタミンD濃度 -日本人１型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開(TIDE-J)より- (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江亮太、橘恵、今川彰久、寺前純吾、金綱規夫、小谷紀子、高橋信行、寺川瞳、阿比留教生、粟田卓也、池上博司、能宗伸輔 他
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] １型糖尿病の発症・進展に関与する遺伝素因とバイオマーカー (2022)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、能宗伸輔
  • 学会等名: 第21回日本先進糖尿病治療・１型糖尿病研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Diabetes, obesity and liver disease: from mechanisms to therapies: Genetics of type 1 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 学会等名: KNUH-DDES International Symposium on Metabolic Disorders
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of rare variants in multiplex families of type 1 diabetes by whole exome sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y, Taketomo Y, Niwano F, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: 18th Immunology of Diabetes Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] DIFFERENCES IN PATIENT-REPORTED OUTCOMES BY AGE AND REGION IN ADULTS WITH TYPE 1 DIABETES IN THE SAGE STUDY (2021)
  • 著者名/発表者名: Berard L,Javier AF, Brette S, Kelly C, Ikegami H, Dubravka EJ, Bruttomesso D, Peters A, Pilorget V, Rammanthan B, Renard E, Wilmot E
  • 学会等名: 14th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝素因：劇症１型糖尿病・濃厚発症家系からのメッセージ (2021)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、能宗伸輔、川畑由美子
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演