| 研究課題/領域番号 |
21K08580
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
山本屋 武 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50760013)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 糖・脂質代謝 / 脂肪細胞 / 脂肪肝 / 細胞内小胞輸送 / 神経変性疾患 / 神経筋接合部 / 翻訳後修飾 / 発現調節機構 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Trk-fused gene (TFG) は小胞体からGolgi体へのCOPII小胞輸送に重要な役割を担うことが最近明らかになってきたタンパク質である。我々はTFGの糖・脂質代謝制御における役割に着目し研究を行っており、KOマウスを用いた検討から脂肪細胞でTFGを欠失すると過栄養に伴う脂肪組織の増大が障害され脂肪肝になること、また肝細胞でTFGを欠失すると肝脂肪蓄積が増加することを見出している。本研究ではTFGによるCOPII小胞輸送や翻訳後修飾への影響に特に着目し、その分子機序の解明を目指す。また栄養状態によってTFGの発現量が変化する仕組みについて明らかにすることも本研究の目的である。
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| 研究実績の概要 |
Trk-fused gene (TFG) は小胞体からGolgi体へのCOPII小胞輸送に重要であること、またその遺伝子異常がいくつかの神経変性疾患の原因となることが、近年明らかとなってきた分子である。我々はTFGの代謝制御における役割に着目し、各臓器特異的TFG KOマウスの表現型解析を介して、代謝関連臓器におけるTFGの機能解明を試みており、これまでに膵β細胞の増殖およびインスリン分泌における重要性 (Sci Rep. 2017) や、骨格筋TFGが神経筋接合部の形成・維持に寄与する可能性 (Sci Rep. 2022) について報告してきた。
2022年度は脂肪組織および肝臓におけるTFGの機能の検討を行った。
TFG floxedマウス皮下脂肪よりSVF (stromal vascular fraction) を単離し、Cre発現アデノ随伴ウイルスベクターを用いてTFGを欠失させると、脂肪細胞への分化が抑制されることから、TFGはadipogenesisに重要な役割を担っていることが示唆される。雄マウスでは高脂肪食負荷時に精巣上体周囲脂肪 (epiWAT) 特異的にadipogenesisによる脂肪細胞数の増加を介した脂肪組織の増大 (hyperplasia) が生じることが知られているが、高脂肪食負荷早期の時期に脂肪細胞においてTFGを欠失させると、epiWAT増大が有意に抑制され、おそらくadipogenesisの障害に起因するものと考えている。
肝臓でTFGを欠失させると絶食時の肝脂肪蓄積が増加するが、その機序として絶食時にその発現・活性が上昇する転写因子Xの発現量制御を介する可能性を示唆する結果が得られてきている。Xの発現増加が障害される分子メカニズムについて、現在検討を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
脂肪細胞においてTFGがPPARγ標的遺伝子や脂肪酸合成関連遺伝子の発現を制御するメカニズムの解明に難渋していたが、細胞自律的 (cell-autonomous) ではなく、in vivoでのみ機能する神経シグナル・液性因子の作用が介在していることを示すデータが得られてきており、解明に向け展望が開けつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
脂肪細胞に関しては現在着目している上記因子の関与が明らかにできれば、速やかに論文にまとめる予定である。
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