糖尿病における白筋アミノ酸代謝とエピゲノムに着目したサルコペニア治療の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08583
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 宮下 和季 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (50378759)
• 研究分担者: 久保 亜紀子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50455573) ; 木内 謙一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50528578)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: サルコペニア / アミノ酸 / 糖尿病 / ストレプトゾトシン / 質量分析イメージング

研究開始時の研究の概要

筋肉が不足した状態であるサルコペニアが, 肥満と同様, 心血管病の発症を予測することから, 医療・介護の広い分野でサルコペニアの重要性が注目されている. 糖尿病では, インスリン作用の不足から, サルコペニアが進行して, 患者の生活の質が低下する. 我々は, インスリン不足に伴う白筋特異的なアミノ酸代謝変容を見出し, その補正により画期的なサルコペニア治療が実現する可能性を着想した. 本研究ではストレプトゾトシン投与1型糖尿病モデルマウスを用いて, 糖尿病に伴う骨格筋の代謝変容を明らかにし, その補正によるサルコペニア治療の開発を目指す.

研究実績の概要

肥満が心血管病のリスクであるのと同様、筋肉量減少がその本体であるサルコペニアも、心血管病発症のリスクとなる。インスリン不足は糖尿病の発症原因となり、また筋肉の蛋白同化障害を惹起しサルコペニアの原因ともなる。しかしながら、インスリン不足からサルコペニアが生じる機序の代謝学的観点からの機序解明と、原因に則した治療法の開発は、未だ不十分である。我々はこれまで、栄養素の代謝がサルコペニアの進展に与える意義を検討するため、加齢マウスなどのサルコペニアモデルマウスにおいて、メタボローム解析を用いて、骨格筋内の代謝産物(糖, アミノ酸, 脂質とそれらの代謝産物)の変容と、サルコペニア進展の関連を検討してきた。その結果、サルコペニアの進展が筋肉構成蛋白の基質である、アミノ酸の代謝と密接に関連することを見出してきた。
本年度までに、著明なサルコペニアをきたす、ストレプトゾトシン(STZ)投与によるインスリン欠損1型糖尿病モデルマウス(STZマウス)においてメタボローム解析を行い、白筋, 赤筋のサルコペニア進展と関連した代謝産物の変容を検討した。その結果、血糖値400~600mg/dlの高血糖をきたしたSTZマウスの筋肉で, 野生型マウスと比較して変化が大きい代謝産物は、解糖系やTCA回路よりもむしろアミノ酸に多いことを見出した。インスリン欠損に伴う筋肉の分解亢進ならびに、合成低下に伴いアミノ酸は全体的に増加するが、その中でも分枝鎖アミノ酸(BCAA)であるバリン, ロイシン, イソロイシンの増加が、特に顕著であることを見出した。その一方で、1型糖尿病モデルマウスの筋肉で減少し、高蛋白食投与を行っても増加せず、低蛋白食投与の場合と同等の濃度となるアミノ酸があることも見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通り研究が進展したため。

今後の研究の推進方策

次年度は質量分析イメージング(IMS)を駆使して、STZマウスのインスリン欠損に伴う筋肉のアミノ酸代謝の変化を可視化する。加齢モデルマウスにおいて、白筋と赤筋では、白筋のサルコペニアが進行しやすいと知られている。IMSを駆使して白筋特異的なアミノ酸代謝変容を見出すことで、その補正により画期的なサルコペニア治療が実現する可能性を検討する。インスリン作用不足に伴う筋肉の代謝変容が、エピゲノムを介した機序で長期間にわたり遺伝子発現に影響を与え、蛋白同化障害を固着させる可能性に着目している。STZマウスにおける骨格筋のエピゲノム変容を明らかにし、その補正によるサルコペニア治療の開発を目指す。