膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子ならびにバイオマーカーの同定と解析

• 研究課題/領域番号: 21K08589
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 名誉教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 武友 保憲 近畿大学, 医学部, 講師 (20580591) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 准教授 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 1型糖尿病 / 遺伝因子 / 膵β細胞完全廃絶 / バイオマーカー / メタボローム / １型糖尿病 バイオマーカー / 遺伝子 / ゲノムワイド関連解析 / １型糖尿病 / 膵β細胞機能 / 遺伝素因

研究開始時の研究の概要

膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝子を同定し、その分子メカニズムを明らかにするとともに膵β細胞完全廃絶を予測するバイオマーカーを探索することにより、内因性インスリンの完全枯渇阻止に資する基盤情報を得ることを目的とし、我々が最近劇症１型糖尿病のGWASで同定した１型糖尿病を劇症化させる遺伝子とその機能情報に基づいて行う極めて独自性の高い研究である。膵β細胞機能廃絶を規定する遺伝子解析と並行して、廃絶を予測するバイオマーカーをメタボローム解析で同定し、得られた遺伝子・バイオマーカーに関する情報を進行中の縦断研究（TIDE-J）において検証することにより臨床応用・展開にもつながる重要研究である。

研究実績の概要

本研究では、１型糖尿病において治療困難・予後不良の原因となる膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子を同定し、分子メカニズムを明らかにするとともに、完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーを探索・同定して、内因性インスリンの完全廃絶阻止に資する基盤情報を得ることを目的に研究を進め、下記結果を得た。
１）膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子の解析：劇症１型糖尿病のゲノムワイド関連解析（GWAS）に引き続いて、自己免疫性１型糖尿病（急性発症・緩徐進行）を対象としたGWASにてゲノムワイド有意水準をクリアする遺伝子座を新たに同定した。
２）膵β細胞機能完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーの探索：膵β細胞破壊のバイオマーカーを探索・同定することを目的として、１型糖尿病の急性期、慢性期（膵β細胞機能完全廃絶群と微少残存群）の３群を対象に血中メタボローム解析を行った。急性期と慢性期、完全廃絶と微少残存群を鑑別する複数の代謝産物が同定され、中でもhypotaurineが膵β細胞破壊急性期のバイオマーカーとなることが示された。Hypotaurineは酸化ストレス消去などに関与する重要な分子であるとともに、劇症１型糖尿病のGWASで我々が同定したCSADが鍵酵素となるtaurine生合成系の中間代謝産物である。
３）発症早期から1型糖尿病を経時的にフォローするTIDE-J研究において膵β細胞機能の経時変化を詳細に解析した結果、膵β細胞が急激に完全廃絶する「rapid decliner」と徐々に移行する「slow decliner」の存在が明らかとなり、その規定因子の一つとしてHLAが関与すること、DR4（DRB1*04:05-DQB1*04:01）のホモがslow decliner、DR4/9、DR4/8がrapid declinerであることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Glucose values from the same continuous glucose monitoring sensor significantly differ among readers with different generations of algorithm (2024)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Kawabata Yumiko、Maeda Norikazu、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 5099-5099
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55124-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New diagnostic criteria (2023) for slowly progressive type 1 diabetes (SPIDDM): Report from Committee on Type 1 Diabetes of the Japan Diabetes Society (English version) (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Kawasaki E, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kozawa J, Takahashi K, Chujo D, Noso S, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Imagawa A, Ikegami H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 15 号: 2 ページ: 254-257
  • DOI: 10.1111/jdi.14121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New diagnostic criteria (2023) for slowly progressive type 1 diabetes (SPIDDM): Report from Committee on Type 1 Diabetes in Japan Diabetes Society (English version) (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimada Akira、Kawasaki Eiji、Abiru Norio、Awata Takuya、Oikawa Yoichi、Osawa Haruhiko、Kajio Hiroshi、Kozawa Junji、Takahashi Kazuma、Chujo Daisuke、Noso Shinsuke、Fukui Tomoyasu、Miura Junnosuke、Yasuda Kazuki、Yasuda Hisafumi、Imagawa Akihisa、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 15 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00679-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of future insulin-deficiency in glutamic acid decarboxylase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay-positive patients with slowly-progressive type 1 diabetes (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Oikawa Y, Osawa H, Katsuki T, Kanatsuna N, Kawamura R, Kozawa J, Kodani N, Kobayashi T, Shimada A, Shimoda M, Takahashi K, Chujo D, Tsujimoto T, Tsuchiya K, Terakawa A, Terasaki J, Nagasawa K, Noso S, Fukui T, Horie I, Yasuda K, Yasuda H, Yanai H, Hanafusa T, Kajio H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 15 号: 7 ページ: 835-842
  • DOI: 10.1111/jdi.14178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycemic Excursion and Insulin Action Revealed in a Rare Case of Type 1 Diabetes Complicated with Short Bowel Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromine Yoshihisa、Noso Shinsuke、Babaya Naru、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Okuda Yuki、Yasutake Sara、Minohara Tatsuro、Tsuda Naonobu、Hama Yuichiro、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 7 ページ: 1023-1029
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0287-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Which comes first in type 1 diabetes: Autoimmunity or dysglycemia? (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 14 号: 5 ページ: 645-647
  • DOI: 10.1111/jdi.13984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Incidence of Diabetes Mellitus After Distal Pancreatectomy and Its Predictors: A Long-term Follow-up Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Imamura Shuzo、Niwano Fumimaru、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Matsumoto Ippei、Kamei Keiko、Yoshida Yuta、Taketomo Yasunori、Yoshida Sawa、Takeyama Yoshifumi、Noso Shinsuke、Maeda Norikazu、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 109 号: 3 ページ: 619-630
  • DOI: 10.1210/clinem/dgad634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between glycemic control and patient-reported outcomes in adults with type 1 diabetes in Japan: the SAGE study subanalysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Rimei、Shimada Akira、Abiru Norio、Matsuhisa Munehide、Takahashi Yoko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 15 号: 2 ページ: 212-222
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00668-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic signatures of β‐cell destruction in type 1 diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Noso Shinsuke、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 14 号: 1 ページ: 48-57
  • DOI: 10.1111/jdi.13926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel loci for hyperglycemia identified by QTL mapping of longitudinal phenotypes and congenic analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Itoi-Babaya Michiko、Ueda Hironori、Kobayashi Misato、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Ishikawa Akira、Fujisawa Tomomi、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1315-1315
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28189-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bivalent GAD autoantibody ELISA improves clinical utility and risk prediction for adult autoimmune diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 14 号: 4 ページ: 570-581
  • DOI: 10.1111/jdi.13980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparing the clinical significance and antigen specificity of insulinoma-associated antigen-2 autoantibodies between radioimmunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay in Japanese patients with type 1 diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 14 号: 1 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1111/jdi.13910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-Year Observation of Glucose Metabolism After Pancreaticoduodenectomy: A Single-Center Prospective Study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Niwano Fumimaru、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Matsumoto Ippei、Kamei Keiko、Taketomo Yasunori、Yoshida Sawa、Takeyama Yoshifumi、Noso Shinsuke、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 巻: 107 号: 12 ページ: 3362-3369
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poor glycemic control rather than types of diabetes is a risk factor for sarcopenia in diabetes mellitus: The MUSCLES-DM study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiromine Y, Noso S, Rakugi H, Sugimoto K, Takata Y, Katsuya T, Fukuda M, Akasaka H, Osawa H, Tabara Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 13 号: 11 ページ: 1881-1888
  • DOI: 10.1111/jdi.13882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin-dependent diabetes mellitus in older adults: Current status and future prospects. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H, Hiromine Y, Noso S.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 22 号: 8 ページ: 549-553
  • DOI: 10.1111/ggi.14414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β‐Cell failure in diabetes: Common susceptibility and mechanisms shared between type 1 and type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikegami Hiroshi、Babaya Naru、Noso Shinsuke
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 9 ページ: 1526-1539
  • DOI: 10.1111/jdi.13576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship of continuous glucose monitoring-related metrics with HbA1c and residual β-cell function in Japanese patients with type 1 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 4006-4006
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83599-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose Metabolism After Pancreatectomy: Opposite Extremes Between Pancreaticoduodenectomy and Distal Pancreatectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Niwano Fumimaru、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Matsumoto Ippei、Kamei Keiko、Noso Shinsuke、Taketomo Yasunori、Takeyama Yoshifumi、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: - 号: 5 ページ: e2203-e2214
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SAGE study: Global observational analysis of glycaemic control, hypoglycaemia and diabetes management in T1DM (2021)
  • 著者名/発表者名: Renard Eric、Ikegami Hiroshi、Daher Vianna Andr? Gustavo、Pozzilli Paolo、Brette Sandrine、Bosnyak Zsolt、Lauand Felipe、Peters Anne、Pilorget Valerie、Juri?i?‐Er?en Dubravka、Kesavadev Jothydev、Seufert Jochen、Wilmot Emma G.
  • 雑誌名: Diabetes/Metabolism Research and Reviews 巻: - 号: 7
  • DOI: 10.1002/dmrr.3430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associations between genetic loci related to lean mass and body composition in type2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Minohara Tatsuro、Noso Shinsuke、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Makutani Yukako、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Imamura Shuzo、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International 巻: 21 号: 10 ページ: 932-938
  • DOI: 10.1111/ggi.14259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycemic Control and Insulin Improve Muscle Mass and Gait Speed in Type 2 Diabetes: The MUSCLES-DM Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Ken、Ikegami Hiroshi、Takata Yasunori、Katsuya Tomohiro、Fukuda Masahiro、Akasaka Hiroshi、Tabara Yasuharu、Osawa Haruhiko、Hiromine Yoshihisa、Rakugi Hiromi
  • 雑誌名: Journal of the American Medical Directors Association 巻: 22 号: 4 ページ: 834-838.e1
  • DOI: 10.1016/j.jamda.2020.11.003
  • NAID: 120006952199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycemic control status, diabetes management patterns, and clinical characteristics of adults with type 1 diabetes in Japan: Study of Adults’ Glycemia in T1DM subanalysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Abiru Norio、Shimada Akira、Nishimura Rimei、Matsuhisa Munehide、Ozaki Asuka、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 12 号: 4 ページ: 460-473
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00504-7
  • NAID: 40022680897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Type 1 Diabetes Database Study (TIDE-J): rationale and study design (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Chujo, Akihisa Imagawa, Kazuki Yasuda, Hisafumi Yasuda, Toshiaki Hanafus, Hiroshi Kajio, et al.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 13 号: 1 ページ: 288-294
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00541-2
  • NAID: 40022803046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Detectable proinsulin levels after the onset of fulminant type 1 diabetes: TIDE-J study (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagae R, Tachibana M, Imagawa A, Kodani N, Terasaki J, Kanatsuna N, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Noso S, Oikawa Y, Shimada A, Osawa H, Kawamura R, Kawasaki E, Kozawa J, Kobayashi T, Shimoda M, Takahashi K, Chujo D, Tsujimoto T, Tsuchiya K, Nagasawa K, Fukui T, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kajio H
  • 学会等名: IDF-WPR Congress 2023 / 15th Scientific Meeting of AASD
  • 国際学会
• [学会発表] 受賞講演（ハーゲドーン賞）「１型糖尿病に関する分子遺伝学的研究」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病患者におけるインスリン必要量に及ぼす膵β細胞量の影響：膵切除後前向き研究（KIP-MEPstudy） (2023)
  • 著者名/発表者名: 庭野史丸、馬場谷成、廣峰義久、松本逸平、亀井敬子、武友保憲、吉田左和、竹山宜典、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] シンポジウム5：１型糖尿病の最前線 「我が国における１型糖尿病の遺伝素因」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム5：１型糖尿病の最前線 「日本糖尿病学会における１型糖尿病の臨床研究－レジストリ研究と免疫チェックポイント阻害薬による１型糖尿病研究について」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今川彰久、島田朗、池上博司
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Identification of rare variants in multiplex families of type 1 diabetes by whole-exome sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y, Taketomo Y, Niwano F, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: 18th Immunology of Diabetes Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] DIFFERENCES IN PATIENT-REPORTED OUTCOMES BY AGE AND REGION IN ADULTS WITH TYPE 1 DIABETES IN THE SAGE STUDY (2021)
  • 著者名/発表者名: Berard L, Javier AF, Brette S, Kelly C, Ikegami H, Dubravka EJ, Bruttomesso D, Peters A, Pilorget V, Rammanthan B, Renard E, Wilmot E
  • 学会等名: 14th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes
  • 国際学会