| 研究課題/領域番号 |
21K08610
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 千葉県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
末永 雄介 千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター 進化腫瘍学研究室, 室長 (80581793)
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| 研究分担者 |
安藤 清宏 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 副部長 (10455389)
筆宝 義隆 千葉県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究所長 (30359632)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 神経芽腫 / NCYM / MYCN / 分裂期 / 細胞死 / ORFドミナンス / Myc-nick / SNP / VUVCD / 分裂期チェックポイント / 分裂期崩壊 / Caspase-2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経芽腫は小児固形腫瘍であり、がん遺伝子MYCNが増幅し過剰発現する。MYCN増幅を伴う神経芽腫は高頻度で遠隔転移を起こし、その長期生存率は50%程度である。MYCNを交感神経節に特異的に過剰発現するMYCN Tgマウスは神経芽腫を自然発症するが、遠隔転移は稀でありヒトの病態を反映しない。研究代表者らはMYCN/NCYM Tgマウスを作製し、転移能を示す神経芽腫を発症することを示した。この転移能は分裂期の細胞死抑制に起因するが、その分子機構が明らかではない。本研究ではNCYMによる分裂期制御機構を明らかにすることで神経芽腫転移を抑制する薬剤の標的分子を同定する。
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| 研究成果の概要 |
MYCNのアンチセンス遺伝子であるNCYMは神経芽腫において遠隔転移を促進するなど悪性化に寄与する。このNCYMによるがん進展への寄与は分裂期における細胞死抑制が関与するが、その詳細な分子機構は解明されていなかった。本研究において我々は構造科学的解析により、NCYMの分裂期制御に重要なMyc-nick産生能には52番目のアスパラギン残基が重要であることを解明した。またトランスクリプトーム解析からNCYMが分裂期関連遺伝子の翻訳効率をグローバルに促進する可能性を示し、NCYM阻害剤添加によるホログラフィック顕微鏡による観察からNCYMが未知の細胞死様式を制御することが発見した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
NCYMの分裂期制御機構の一端が明らかにされたことで、NCYMがなぜ神経芽腫のがん進展を促進できるのかについての理解が深まった。またNCYM阻害剤が同定されたことで、この阻害剤が神経芽腫における新規薬剤候補となる可能性が浮上した。今後、本研究で同定された未知の細胞死様式が解明されることで、これまでのがん治療薬とは全く作用機序が異なる治療法が開発できる可能性がある。
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