| 研究課題/領域番号 |
21K08620
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 徳島大学 |
|---|
研究代表者 |
居村 暁 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (90380021)
|
|---|
| 研究分担者 |
常山 幸一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10293341)
池本 哲也 徳島大学, 病院, 教授 (20398019)
山田 眞一郎 徳島大学, 病院, 特任助教 (30579884)
齋藤 裕 徳島大学, 病院, 講師 (50548675)
森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
|
|---|
| キーワード | 肝細胞癌 / 腫瘍微小環境 / 肝内転移 / 薬剤耐性 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍関連マクロファージ / 肝星細胞 / 薬剤耐性肝癌 / 転移抑制 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
肝癌はひとたび門脈内に進展すれば容易に肝内転移を起こすことが治療抵抗性の一要因である。また、肝癌をはじめ種々の癌において抗癌剤や分子標的治療薬といった薬物療法に対する耐性を獲得すると悪性度がさらに上昇し治療抵抗性となる。本研究で着目した肝星細胞は肝線維化、肝再生のほか腫瘍環境の免疫系にも作用すると考えられているが、活性化肝星細胞と肝癌の転移・進展機構との関連はいまだ不明な点も多い。今回、肝癌の腫瘍微小環境における肝星細胞の役割に着目し、活性化肝星細胞が肝癌細胞の転移先臓器への着床、増殖を促進するという仮説のもと、薬剤耐性肝癌の増殖・進展過程における肝星細胞制御による転移抑制機構を明らかにする。
|
| 研究成果の概要 |
我々は、肝細胞癌に対する分子標的治療の耐性株を作成し、薬剤耐性には転写因子Nrf2やPINK1発現が亢進すること、さらに癌細胞のみならず、腫瘍微小環境を構成する癌関連線維芽細胞(CAF)や腫瘍関連マクロファージ(TAM)が関与することを見出した。すなわち、耐性癌細胞から分泌されるBAFFがCAF内のNF-kB活性化・IL-6/8の分泌を促進すること、また耐性癌細胞から分泌されるexosome内のmiRNA XによりマクロファージをM2型に分極化させ、VEGF分泌を促進するという癌-微小環境間の相互作用を解明した。さらに漢方薬である大建中湯(TU-100)がその相互作用を抑制することも見出した。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
難治性癌である肝細胞癌の薬剤耐性獲得・転移促進のメカニズムを解明することは喫緊の課題である。我々は、癌細胞のみならず、腫瘍微小環境を介した薬剤耐性獲得メカニズムを解明し、さらに漢方薬である大建中湯(TU-100)により癌-微小環境間の相互作用が抑制されることを見出した。本研究成果により、肝細胞癌の治療成績向上が期待されることから、学術的・社会的意義は大きいと考える。
|
