| 研究課題/領域番号 |
21K08622
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
吉井 大貴 熊本大学, 病院, 診療助手 (00792582)
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| 研究分担者 |
菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40449921)
横内 裕二 熊本大学, 発生医学研究所, 特定事業研究員 (60252227)
本田 正樹 熊本大学, 病院, 助教 (80573609)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | SOX9 / 胆管発生 / 肝内胆管 / 透明化 / ノックアウトマウス / 細胆管反応 / 障害肝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胆管発生メカニズムは非常に複雑で未解明な部分が多く残されている。また、慢性肝疾患の病態進行に関わる現象の一つに細胆管反応があるが、細胆管反応のメカニズムも未解明の部分が多く残されている。申請者らはいずれにもSOX9が関与していることを発見しており、本研究はSOX9とSOX9関連シグナル経路の動態について幅広く解析・理解し、将来的に肝疾患への新規治療構築への基盤とする研究である。
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| 研究実績の概要 |
本課題では、胆管発生のメカニズムや胆汁うっ滞性肝疾患の病態進展のメカニズムとSOX9を取り巻くシグナル経路との関連について解析し、胆管発生の複雑なメカニズムの解明及び胆汁うっ滞性肝疾患をターゲットとした新たな治療戦略の構築へとつなげることを目的としている。
コントロールマウスとSox9コンディショナルノックアウト(cKO)マウスの肝臓を用いて、肝内胆管の発生および成長に関する形態学的な解析に加えて、免疫組織化学的および遺伝学的な解析を行った。臓器透明化と肝内胆管内へのインク注入を併用した胆管の可視化により、5週齢、10週齢におけるSox9cKOマウスの肝内胆管の密度が低く、特に肝辺縁におけるhomogenous networkの形成が不良であることが分かった。毛細胆管の描出が不良であることから、毛細胆管と細胆管あるいは小葉間胆管との接続に問題がある可能性が示唆された。また、Sox9cKOマウス肝臓のzone2を中心として肝壊死巣が散見され、5週齢時が顕著であった。血清学的にも5週齢のSox9cKOマウスの肝逸脱酵素の有意な上昇が確認されたが、10週齢の時点では改善が認められた。さらに、5週齢時、オステオポンチン陽性の肝前駆細胞の集簇が認められたが、10週齢時、コントロールと同レベルであった。Sox9cKOマウスの門脈周囲ではIba1陽性マクロファージの集簇が認められ、さらにpicrosirius red染色では、門脈周囲の線維化が明らかとなった。以上より、Sox9cKOマウスでは胆管の発生異常が認められ、それに由来するとみられる肝傷害が惹起されたが、成体マウスでは、Sox9の上流シグナル経路によるSox9欠損に対する代償機構が働いている可能性が示唆された。
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