バイオマーカーに基づくMAGE-A4／CAR-T細胞作製による食道癌の免疫療法

• 研究課題/領域番号: 21K08682
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 影山 愼一 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (80194695)
• 研究分担者: 宮原 慶裕 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (10582083)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 食道癌 / CAR-T療法 / がん免疫療法 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

本研究の概要は、食道癌の約50%に発現するMAGE-A4抗原を標的とするCAR-T療法の開発のために、既に臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞の形質解析、遺伝子発現、代謝物質の網羅的解析を行い、臨床試験の情報（有害事象、臨床効果、等）に関連するバイオマーカーの抽出を行う。特定したバイオマーカーに基づいてCAR-T細胞製造でのT細胞培養法の適正化を行い、最適化CAR-T細胞を作製し、MAGE-A4発現食道癌細胞株の担癌免疫不全NOGマウスモデルにおける抗腫瘍反応を評価し、また、ヒトCEAトランスジェニックマウスモデルにおいて安全性（サイトカイン放出症候群、等）を評価するものである。

研究成果の概要

本研究は食道癌の約50%に発現するMAGE-A4抗原を標的とするCAR-T療法の開発のために、既に臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞の形質解析、遺伝子発現、代謝物質の網羅的解析を行い、臨床試験の情報（有害事象、臨床効果）に関連するバイオマーカーの抽出を行うものであり、 NY-ESO-1/TCR-T細胞輸注を実施し同意のもとで保管されている臨床検体を使用し、サイトカイン放出症候群（CRS）、臨床反応と製造TCR-T細胞、輸注後の末梢血TCR-T細胞の免疫細胞学的解析を行った。
輸注後の検体におけるT製品とその末梢血検体の解析で製造TCR-T細胞の不均一なT細胞マーカー発現が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CAR-T細胞療法が急性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫で実用化されて、治療効果を発揮しているが、固形腫瘍（癌、肉腫）に対するT細胞療法は未だ実用化されていない。本研究は難治性固形腫瘍である再発・転移食道癌に対するCAR-T細胞療法への実用化を目指す基盤研究であり、製造するT細胞の適切化が可能となる研究成果であり、臨床試験の計画が明確となった。
標的抗原であるMAGE-A4の腫瘍組織での検出法が確立され、治療対象の適切化がなされた。
本研究の成果を踏まえて、実用化を目指す治験の実施が開始された。

研究成果

• [雑誌論文] A phase 1 trial of <scp>NY‐ESO</scp> ‐1‐specific <scp>TCR</scp> ‐engineered T‐cell therapy combined with a lymph node‐targeting nanoparticulate peptide vaccine for the treatment of advanced soft tissue sarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Mikiya、Nishida Yoshihiro、Kitano Shigehisa、Kawai Akira、Takada Kohichi、Emori Makoto、Kageyama Shinichi、Shiku Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 152 号: 12 ページ: 2554-2566
  • DOI: 10.1002/ijc.34453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting a MAGE A4 peptide and HLA-A*02:01 complex for unresectable advanced or recurrent solid cancer: protocol for a multi-institutional phase 1 clinical trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okumura, Mikiya Ishihara, Naomi Kiyota, Kimikazu Yakushijin, Kohichi Takada, Shinichiro Kobayashi, Hiroaki Ikeda, Makoto Endo, Koji Kato, Shigehisa Kitano, Akihiko Matsumine, Yasuhiro Nagata,...Hiroshi Shiku
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 12(11) 号: 11 ページ: e065109-e065109
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2022-065109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NY-ESO-1-specific redirected T cells with endogenous TCR knockdown mediate tumor response and cytokine release syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Kitano S, Kageyama S, Miyahara Y, Yamamoto N, Kato H, Mishima H, Hattori H, Funakoshi T, Kojima T, Sasada T, Sato E, Okamoto S, Tomura D, Nukaya I, Chono H, Mineno J, Kairi MF, Diem Hoang Nguyen P, Simoni Y, Nardin A, Newell E, Fehlings M, Ikeda H, Watanabe T, Shiku H.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer 巻: 10 号: 6 ページ: e003811-e003811
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003811
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of NY-ESO-1 antigen and PIGR expression in esophageal tumors of CHP-NY-ESO-1-vaccinated patients as adjuvant therapy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagata, Shinichi Kageyama, Takeshi Ishikawa, Satoshi Kokura, Tetsuya Okayama, Tetsuya Abe,...Hiroshi Shiku
  • 雑誌名: Cancer immunology, immunotherapy : CII 巻: CII 71(11) 号: 11 ページ: 2743-2755
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03194-5
  • 査読あり / オープンアクセス