ドラッグリポジショニングによる腫瘍微小環境を標的とした革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08687
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 小澄 敬祐 熊本大学, 病院, 特任助教 (50594884)
• 研究分担者: 馬場 祥史 熊本大学, 病院, 特任准教授 (20599708) ; 原田 和人 熊本大学, 病院, 特任助教 (70608869)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 消化器癌 / がん代謝 / 腫瘍免疫 / マイクロバイオーム / ドラッグリポジショニング / 既存薬再開発 / 腫瘍微小環境

研究開始時の研究の概要

近年の新薬開発費用の高騰を受けるように、ドラッグリポジショニング（既存薬再開発）への注目が高まっている。本研究では、日米（熊本大学消化器外科学・Brigham and Women’s Hospital, USA）の消化器癌データベースを対象に、がん代謝・腫瘍免疫・マイクロバイオームを標的とした新規治療法・癌予防法をドラッグリポジショニング（Drug repositioning, 既存薬再開発）により開発することである。更にin vitroによる機能解析を行う事で、治療薬ががん代謝、腫瘍免疫、マイクロバイオームに与える機序を解明する。

研究成果の概要

食道癌において腫瘍内Fusobacterium nucleatum が腫瘍周囲へのリンパ球浸潤と逆相関を示す事を報告した（Br J Cancer 2023）。
進行・再発食道癌免疫チェックポイント阻害薬（Immune checkpoint inhibitor, ICI）施行例において、ICI療法前腹囲が治療効果と有意に相関する事を報告した（Ann Surg Oncol 2024）。
進行再発食道癌ICI単剤療法施行例（N=73）を対象に、酪酸菌製剤およびCOX-2阻害薬の内服群による長期予後への影響を検討したが、少数例のためか有意な結果は認めなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道癌において腫瘍内Fusobacterium nucleatum が宿主の腫瘍免疫抑制に寄与する可能性を示した。抗生物質による腸内細菌変化が免疫低下の改善に寄与することが期待できる。
進行・再発食道癌において、治療前の栄養状態が治療効果に寄与する可能性が示唆されたため、治療前の栄養状態改善が治療効果促進に寄与する事が期待できる。
酪酸菌製剤およびCOX-2阻害薬の内服による長期予後への影響は本研究では検討不十分の可能性があるため、今後症例数を増やし再検討する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Body Composition and Clinical Outcomes in Esophageal Cancer Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors (2024)
  • 著者名/発表者名: Kosumi Keisuke、Baba Yoshifumi、Hara Yoshihiro、Wang Haolin、Nomoto Daichi、Toihata Tasuku、Ohuchi Mayuko、Harada Kazuto、Eto Kojiro、Ogawa Katsuhiro、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: Published online 号: 6 ページ: 3839-3849
  • DOI: 10.1245/s10434-024-15093-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratumour Fusobacterium nucleatum and immune response to oesophageal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosumi Keisuke、Baba Yoshifumi、Yamamura Kensuke、Nomoto Daichi、Okadome Kazuo、Yagi Taisuke、Toihata Tasuku、Kiyozumi Yuki、Harada Kazuto、Eto Kojiro、Sawayama Hiroshi、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Baba Hideo
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 号: 6 ページ: 1155-1165
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02112-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Response to the Comment on “Genomic Alteration and Immunity-Implications in Esophageal Cancer” (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosumi Keisuke、Baba Yoshifumi、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 274 号: 6 ページ: e905-e906
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000004942
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Sulfur Microbial Diet and Risk of Colorectal Cancer by Molecular Subtypes and Intratumoral Microbial Species in Adult Men (2021)
  • 著者名/発表者名: Sikavi DR, Nguyen LH, Haruki K, Ugai T, Ma W, Wang DD, Thompson KN, Yan Y, Branck T, Wilkinson JE, Akimoto N, Zhong R, Lau MC, Mima K, Kosumi K, Morikawa T, Rimm EB, Garrett WS, Izard J, Cao Y, Song M, Huttenhower C, Ogino S, Chan AT.
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: 12 号: 8 ページ: e00338-e00338
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000338
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著