| 研究課題/領域番号 |
21K08696
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
加藤 宏之 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (50737004)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
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| キーワード | Ischemia reperfusion / 肝移植 / PARP1 / 脂肪肝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬は消化器癌における新たな分子標的薬 として注目を集めているが、PARP自体は細胞内タンパクであり細胞内のエネルギー供給源で あるATPの重要な調節因子である。また過度の組織障害が起こるとPARPが過剰発現すること により細胞壊死が助長されることが知られている。肝癌における肝切除や肝移植などの周術 期にPARP-1阻害剤を投与することによって脂肪肝における虚血再灌流障害を軽減できるだけ でなくPARP阻害剤の抗腫瘍効果も含めたDual effectが期待できるのではないかと申請者は考えている。
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| 研究実績の概要 |
末期の肝硬変、肝不全に対して肝移植は唯一の治療であるが、本邦においてはドナー不足が著しい。しかし近年、脂肪肝患者の増加に伴い、摘出肝臓が脂肪肝であるがゆえ、移植を諦めなければならなかったり、また脂肪肝が原因で術後グラフト不全に陥る症例報告も散見される。これは脂肪肝が正常肝臓より臓器移植には必発の減少である虚血再灌流傷害（IRI）に弱く、類洞内皮障害や肝細胞障害が通常より顕著に現れることが原因の1つであり脂肪肝グラフト適応拡大にはこの問題を解決することが急務である。本研究ではPARPのなかでも特に肝類洞内皮細胞に強く発現するPARP-1に着目し、マウス脂肪肝虚血再灌流モデルを用いて、肝類洞内皮におけるPARP-1の役割を解明するとともに、そのブロッカーであるPj34の脂肪肝虚血再灌流障害における細胞保護効果を検討する。方法 脂肪肝マウス 70%虚血再灌流(IRI)モデルを使用し（A群) 脂肪肝60min IRI+コントロール(n=4)と（B群)脂肪肝60min IRI+PJ34(20mg/Body)(n=4)を作成し肝障害の程度を比較した。
【結果】A群に比べてB群でAST値が統計学的有意差をもって低値となった(6370±1944 vs. 4011±1365、p＜0.05)。また両群で肝障害の程度をH and E染色で 比較すると、A群では中心静脈領域に著明なうっ血所見と肝細胞壊死を認め、グリソン鞘付近には高度な炎症細胞浸潤を認めた。またこれらの変化はB群(治療群)では肝壊死は軽減され、うっ血所見も有意に低下していた。
【結語】PARP－1阻害薬は脂肪肝IRIにおいて細胞保護効果を有しており、脂肪肝虚血再灌流障害を軽減する一助になる可能性が示唆された。今後、炎症細胞浸潤や類洞内皮障害の程度を検索し、その保護効果のメカニズムを解明する必要があると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
コロナウイルスによる物資の高騰や物品の調達が困難となり、
また研究実施者が臨床業務に多く時間割く必要があったため、基礎実験に十分なエフォートが取れなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は上記に得られた結果の再現性を確認した後、論文投稿を行う。
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