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肝虚血再灌流障害に対するセンスオリゴヌクレオチドを用いた新規核酸医薬の開発研究

研究課題

研究課題/領域番号 21K08697
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55020:消化器外科学関連
研究機関関西医科大学

研究代表者

奥山 哲矢  関西医科大学, 医学部, 博士研究員 (80614966)

研究分担者 西澤 幹雄  立命館大学, 生命科学部, 教授 (40192687)
中竹 利知  関西医科大学, 医学部, 助教 (40779401)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードセンスオリゴ / 核酸医薬 / 肝虚血再灌流障害 / 炎症メディエーター / アンチセンス転写物 / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / センスオリゴヌクレオチド / 肝障害 / 虚血再灌流障害 / 肝移植 / 肝切除 / 肝再生 / iNOS / 一酸化窒素 / TNF-α / 非コードRNA
研究開始時の研究の概要

肝虚血再灌流障害は、拡大肝切除や肝移植などの術後合併症の原因の1つとなる。病態の要因は、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)や腫瘍壊死因子(TNF-α)などの発現亢進がある。我々は、iNOS mRNAに相補的な配列をもつiNOSアンチセンス転写物がmRNAの安定性に寄与すること、mRNA安定性を阻害するiNOSセンスオリゴヌクレオチド(センスオリゴ)が肝障害敗血症モデルラットに対し保護効果を示すことを報告した。
本研究では、肝虚血再灌流障害モデルにおいて、(1)肝臓における発現変動から障害に関わる遺伝子を特定し、(2)障害遺伝子のセンスオリゴが、mRNA発現の調節を介して肝保護効果を評価する。

研究成果の概要

肝虚血再灌流障害(HIRI)が拡大肝切除や肝移植の術後合併症の原因として問題となる。
①肝切除を伴うラットHIRIモデルでは、誘導型一酸化窒素合成酵素のアンチセンス転写物(iNOS-AS)に作用する機能性食品・薬剤が抗炎症効果を示して肝障害を緩和した。さらに、HIRIによって肝組織で誘導された遺伝子の中から核酸医薬センスオリゴを設計し肝保護作用の解析を進めた。
②ラット肝移植モデルでは、肝組織で炎症性サイトカイン・ケモカインや抗酸化、ヒートショック関連の抗ストレス性遺伝子の発現が有意に変動した。iNOS-ASに対するセンスオリゴ投与は、iNOS mRNA発現や灌流液の肝逸脱酵素活性を低下させた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

術後合併症の原因として問題となるHIRIには、一酸化窒素(NO)や腫瘍壊死因子などの炎症メディエーターが関与する。関連する遺伝子の発現を調節することが、障害の根本的治療に重要である。NO合成酵素のiNOS発現は、ASを介する新規機序により調節される。本研究では、HIRIモデルでiNOS-ASに作用するiNOSセンスオリゴおよび機能性食品・薬剤が肝障害を緩和した。iNOS-ASを介した iNOSセンスオリゴが障害抑制に有効性であることが示された。他の遺伝子に対するセンスオリゴについても解析し、詳細な肝保護効果の分子機序を解明できれば、HIRIを根本的に治療する核酸医薬の開発に貢献できる。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 7件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] RWTH-Aachen University(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Sulforaphane Is Protective against Warm Ischemia/Reperfusion Injury and Partial Hepatectomy in Rats2024

    • 著者名/発表者名
      Nakatake Richi、Okuyama Tetsuya、Hashimoto Yuki、Ishizaki Morihiko、Yanagida Hidesuke、Kitade Hiroaki、Yoshizawa Katsuhiko、Nishizawa Mikio、Sekimoto Mitsugu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 25 号: 1 ページ: 579-579

    • DOI

      10.3390/ijms25010579

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hepatoprotection of a Standardized Extract of Cultured Lentinula edodes Mycelia against Liver Injury Induced by Ischemia-Reperfusion and Partial Hepatectomy2024

    • 著者名/発表者名
      Nakatake Richi、Okuyama Tetsuya、Ishizaki Morihiko、Yanagida Hidesuke、Kitade Hiroaki、Yoshizawa Katsuhiko、Nishizawa Mikio、Sekimoto Mitsugu
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 16 号: 2 ページ: 256-256

    • DOI

      10.3390/nu16020256

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] COMBINATION THERAPY WITH A SENSE OLIGONUCLEOTIDE TO INDUCIBLE NITRIC OXIDE SYNTHASE MRNA AND HUMAN SOLUBLE THROMBOMODULIN IMPROVES SURVIVAL OF SEPSIS MODEL RATS AFTER PARTIAL HEPATECTOMY2023

    • 著者名/発表者名
      Nakatake Richi、Okuyama Tetsuya、Kotsuka Masaya、Ishizaki Morihiko、Kitade Hiroaki、Yoshizawa Katsuhiko、Tolba Rene H.、Nishizawa Mikio、Sekimoto Mitsugu
    • 雑誌名

      Shock

      巻: 60 号: 1 ページ: 84-91

    • DOI

      10.1097/shk.0000000000002135

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of Anti-Inflammatory Compounds from Peucedanum praeruptorum Roots by Using Nitric Oxide-Producing Rat Hepatocytes Stimulated by Interleukin 1β2023

    • 著者名/発表者名
      Ozaki Hiromu、Nishidono Yuto、Fujii Airi、Okuyama Tetsuya、Nakamura Kaito、Maesako Takanori、Shirako Saki、Nakatake Richi、Tanaka Ken、Ikeya Yukinobu、Nishizawa Mikio
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 28 号: 13 ページ: 5076-5076

    • DOI

      10.3390/molecules28135076

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hydrophobic constituents of Polygonum multiflorum roots promote renal erythropoietin expression in healthy mice2023

    • 著者名/発表者名
      Shirako Saki、Ulfa Siti Mariyah、Nishidono Yuto、Dwijayanti Dinia Rizqi、Okuyama Tetsuya、Nakatake Richi、Tanaka Ken、Ikeya Yukinobu、Nishizawa Mikio
    • 雑誌名

      Journal of Natural Medicines

      巻: 77 号: 4 ページ: 880-890

    • DOI

      10.1007/s11418-023-01737-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] White-skinned sweet potato ( Ipomoea batatas L.) acutely suppresses postprandial blood glucose elevation by improving insulin sensitivity in normal rats2023

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita A, Nagata T, Furuya F, Nishizawa M, Mukai E
    • 雑誌名

      Heliyon

      巻: 9 号: 4 ページ: e14719-e14719

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2023.e14719

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Detection of Decarboxylated Amino Acids after <i>in Vitro</i> Protease Digestion of the Hydrophilic Fraction of Crude Drug Extracts2022

    • 著者名/発表者名
      Shirako Saki、Sato Kenji、Moriwaki Saki、Ikeya Yukinobu、Nishizawa Mikio
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 45 号: 2 ページ: 169-177

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00623

    • NAID

      130008150237

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2022-02-01
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hepatoprotective and anti-inflammatory profile of sokeikakketsuto and makyoyokukanto in primary cultured rat hepatocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi Tatsuma、Okuyama Tetsuya、Kotsuka Masaya、Yoshida Terufumi、Okumura Tadayoshi、Nishizawa Mikio、Kaibori Masaki、Sekimoto Mitsugu
    • 雑誌名

      Functional Foods in Health and Disease

      巻: 12 号: 2 ページ: 81-81

    • DOI

      10.31989/ffhd.v12i2.887

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bitter melon fruit extract enhances intracellular ATP production and insulin secretion from rat pancreatic β-cells.2022

    • 著者名/発表者名
      Shimada T, Kato F, Dwijayanti R, Nagata T, Kinoshita A, Okuyama T, Nishizawa M, Mukai E
    • 雑誌名

      British Journal of Nutrition

      巻: 127 号: 3 ページ: 377-383

    • DOI

      10.1017/s0007114521001082

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Comparison of the anti-inflammatory activities of furanocoumarins from the roots of Angelica dahurica2021

    • 著者名/発表者名
      Okada Ryo、Abe Hazuki、Okuyama Tetsuya、Nishidono Yuto、Ishii Toshinari、Sato Tatsuki、Shirako Saki、Tanaka Ken、Ikeya Yukinobu、Nishizawa Mikio
    • 雑誌名

      Bioactive Compounds in Health and Disease

      巻: 4 号: 12 ページ: 287-287

    • DOI

      10.31989/bchd.v4i12.866

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Omeprazole Increases Survival Through the Inhibition of Inflammatory Mediaters in Two Rat Sepsis Models2021

    • 著者名/発表者名
      Kotsuka Masaya、Hashimoto Yuki、Nakatake Richi、Okuyama Tetsuya、Hatta Masahiko、Yoshida Terufumi、Okumura Tadayoshi、Nishizawa Mikio、Kaibori Masaki、Sekimoto Mitsugu
    • 雑誌名

      Shock

      巻: 57 号: 3 ページ: 444-456

    • DOI

      10.1097/shk.0000000000001897

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Effects of AHCC&#174; on hepatic ischemia-reperfusion injury and partial hepatectomy in rats2023

    • 著者名/発表者名
      Richi Nakatake, Tetsuya Okuyama, Morihiko Ishizaki, Hidesuke Yanagida, Hiroaki Kitade, Katsuhiko Yoshizawa, Mikio Nishizawa, Mitsugu Sekimoto
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicines (ICNIM2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Investigation of the inhibitory mechanisms of plumbagin on inducible nitric oxide synthase expression in interleukin-1β-treated rat hepatocytes2023

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Okuyama, Richi Nakatake, Morihiko Ishizaki, Hidesuke Yanagida, Hiroaki Kitade, Mikio Nishizawa, Mitsugu Sekimoto
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicines (ICNIM2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of anti-inflammatory constituents from Alpinia zerumbet2023

    • 著者名/発表者名
      Yuto Nishidono, Toshinari Ishii, Saki Shirako, Tetsuya Okuyama, Mikio Nishizawa, Ken Tanaka
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicines (ICNIM2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] onstituents in green perilla and red perilla suppress production of nitric oxide2023

    • 著者名/発表者名
      Yukinobu Ikeya, Kana Tatara, Saki Shirako, Mikio Nishizawa
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicines (ICNIM2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Improvement of insulin sensitivity and inhibition of hepatic gluconeogenesis by components in bitter melon fruits2023

    • 著者名/発表者名
      Futoshi Furuya, Saki Shirako, Mikio Nishizawa, Eri Mukai
    • 学会等名
      The IDF-WPR Congress 2023/15th Scientific Meeting of AASD
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Research on Traditional Medicine and Functional Foods2023

    • 著者名/発表者名
      Mikio Nishizawa
    • 学会等名
      Special Seminar on Food Analysis "Prospective Foods for Well-being in Indonesia and Japan"
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Research on Traditional Medicine in Japan and Indonesia2023

    • 著者名/発表者名
      Mikio Nishizawa
    • 学会等名
      Dewan Jamu (Jamu Conference)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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