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免疫正常マウスを用いた線維性胃癌腹膜播種モデルにおける免疫抑制性微小環境の改変

研究課題

研究課題/領域番号 21K08704
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55020:消化器外科学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

伏田 幸夫  金沢大学, 医学系, 協力研究員 (10301194)

研究分担者 山本 靖彦  金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
原田 真市  金沢大学, 医学系, 准教授 (90272955)
木下 淳  金沢大学, 医学系, 准教授 (90584855)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード胃癌腹膜播種 / マウス腹膜播種モデル / 免疫微小環境 / tranilast
研究開始時の研究の概要

線維化モデルとしては肺線維症モデルや腎硬化モデルなどは存在するが、線維化を伴う腫瘍モデルは申請者の研究グループ以外殆ど報告がなく、免疫正常マウスを用いた線維化腹膜播種モデルの作成は我々が世界初である。新規薬剤の開発は困難であるため、既に安全性が確立されている既存薬剤を用いたドラッグリポジショニングによって腫瘍の線維化やM2マクロファージやマスト細胞の遊走や機能を抑制可能であることを明らかにすることで、難治性である胃癌腹膜播種の新規治療法の開発を目指す。

研究実績の概要

我々はこれまでの研究で、胃癌腹膜播種巣は抑制的免疫微小環境を呈している(CD8陽性細胞の浸潤少なく、M2マクロファージや肥満細胞の浸潤が多い)ことを明らかにした。
この原因として癌関連線維芽細胞 (CAFs)から分泌されるケモカイン CXCL12 が関与することを明らかにした。さらに、CAFs の機能を抑制する tranilast によってCAFs から分泌される CXCL12 の濃度が減少することを in vitro で確認した。
そこで、これらの現象を in vivo で証明すべく、胃癌腹膜播種巣における免疫微小環境を忠実に再現したモデルをマウス胃癌細胞株 YTN-16 とマウス線維芽細胞株 LmcMF を共培養した後、C57BL/6J マウスの腹腔内へ移植することで作成した。
tranilast 投与群の腫瘍重量はDW 群に比較して有意に少なかった。腫瘍の免疫組織学的検討では、αSMA陽性細胞(CAFs)やトルイジンブルー陽性細胞(肥満細胞)の浸潤がDW群に比し、有意に抑制されており、その結果として腫瘍内のAZAN染色域(線維化)も有意に減少していた。
また、tranilast 投与群では DW 群と比較してCD8陽性細胞 (CTL)の浸潤数は有意に増加し、CD163陽性細胞(M2マクロファージ)の浸潤数は有意に減少していた。
そこで、tranilast 投与群における腹膜播種量の低下がCD8 陽性細胞による抗腫瘍免疫によるものであることを、ヌードマウスに移植作成した腹膜播種巣におけるtranilast 投与による造腫瘍抑制効果よりも大きかったことで明らかにした。また、tranilast 投与群の腫瘍内にはTUNEL陽性細胞が有意に多く、腫瘍内のアポトーシス亢進によることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

実験は、ほぼ予定通りに進行可能であり、期待していた実験結果も確認できた。したがってすべて完遂したと考える。

今後の研究の推進方策

実験結果を英文誌に投稿するべく、現在執筆中である。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 4件)

  • [雑誌論文] Phase II study of intraperitoneal administration of paclitaxel combined with S-1 and cisplatin for gastric cancer with peritoneal metastasis.2024

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Kobayashi, Yasuhiro Kodera, Sachio Fushida et al.
    • 雑誌名

      Annals of Surgical Oncology

      巻: 31(2) 号: 2 ページ: 735-743

    • DOI

      10.1245/s10434-023-14240-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hypoxia-Induced CD36 Expression in Gastric Cancer Cells Promotes Peritoneal Metastasis via Fatty Acid Uptake2023

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya Aoki, Jun Kinoshita
    • 雑誌名

      Ann Surg Oncol .

      巻: 30 号: 5 ページ: 3125-3136

    • DOI

      10.1245/s10434-022-12465-5

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adipocytes contribute to tumor progression and invasion of peritoneal metastasis by interacting with gastric cancer cells as cancer associated fibroblasts2023

    • 著者名/発表者名
      Toshihide Hamabe-Horiike, Shin-ichi Harada, Sachio Fushida et al.
    • 雑誌名

      Cancer Reports

      巻: 6(1) 号: 1

    • DOI

      10.1002/cnr2.1647

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Successful second conversion surgery after trastuzumab deruxtecan for recurrent HER2-positive gastric cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Sachio Fushida et al.
    • 雑誌名

      Clinical Journal of Gastroenterology

      巻: - 号: 3 ページ: 1-6

    • DOI

      10.1007/s12328-023-01764-3

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognostic value of tumor-infiltrating CD163+macrophage in patients with metastatic gastric cancer undergoing multidisciplinary treatment.2022

    • 著者名/発表者名
      Jun Kinoshita, Sachio Fushida, Takahisa Yamaguchi et al.
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 1 号: 3 ページ: 608-608

    • DOI

      10.1007/s10120-021-01275-5

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adipocytes contribute to tumor progression and invasion of peritoneal metastasis by interacting with gastric cancer cells as cancer associated fibroblasts2022

    • 著者名/発表者名
      Toshihide Hamada-Horiike, Sachio Fushida et al.
    • 雑誌名

      Cancer Reports

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] High CD8/CD33 ratio in peritoneal metastatic lesions is associated with favorable prognosis in gastric cancer.2021

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Yamaguchi, Sachio Fushida et al.
    • 雑誌名

      Cancer Reports

      巻: 4 号: 5

    • DOI

      10.1002/cnr2.1389

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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