研究課題
基盤研究(C)
消化器癌では免疫チェックポイント阻害剤の効果が限定的である。本研究では、宿主の腫瘍抗原認識を高めるために、癌変異に由来するネオアンチゲン並びにnon-coding領域由来ペプチドを同定する方法を確立する。独自の人工知能技術を応用した「能動学習型ペプチド配列予測システム」を用いてHLAに高い結合能を有するネオアンチゲン由来ペプチドを予測する。また、未知のnon-coding RNA由来ペプチドを同定する。さらに、LC-MS/MSを用いて実際に腫瘍に提示されたClass Iペプチドをリストアップすることで、抗原ペプチド予測の精度を高める。本研究により、斬新な複合免疫療法を確立する。
TMB-high症例を含む大腸癌6例におけるネオアンチゲンペプチドの免疫原性を評価した結果、高TMB大腸癌症例のネオアンチゲンペプチドはより高い免疫原性を示した。原発・転移巣での比較を行った結果、約7割は共通の変異であり、約3割が原発巣でのみ確認され転移巣では消失していた。転移巣でのみ新しく確認された変異は僅か3%程度であった。原発・転移巣共通のネオアンチゲンペプチドは免疫原性が低いことが示された。免疫原性が著明に高いネオアンチゲンペプチドは原発巣でのみ見られ、患者PBMCにおけるネオアンチゲンペプチド/TCR複合体も検出された。
大腸癌肝転移において、原発巣・転移巣のどちらからも検出されるネオアンチゲンについては免疫原性が強く抑制されている可能性が示唆された。臨床応用には、高免疫原性ネオアンチゲン同定のワークフローの確立だけでなく、免疫原性抑制解除の必要性が示された。
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