バイオマーカーおよびプロテアソーム阻害剤を用いた新たなイリノテカン療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08735
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 安藤 幸滋 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (20608864)
• 研究分担者: 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 大腸癌 / 胃癌 / イリノテカン / プロテアソーム阻害剤 / トポイソメラーゼＩ / 消化器癌 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

TopoIの分解にはDNA-PKcs, Ku70, Ku80, BRCA1, BARD1の各分子が関わっていることを我々は発見した(Ando et al. Oncotarget, 2017)。このメカニズムの過程でtopoIセリン10残基のリン酸化が重要であることを見出し、この部位の抗体(topoI-pS10)を作成した。このtopoI-pS10抗体による免疫組織化学染色はイリノテカン感受性とよく相関することも見出した。また、topoI分解は最終的にユビキチンプロテアソーム経路により行われる。このため、この経路を阻害すれば、topoI阻害剤感受性をもたらすことができると考える。本研究ではこれら二つの発見を統合し、topoI阻害剤を用いたより効果的な治療法の探索及び開発を行う。

研究成果の概要

消化器癌治療に用いられるtopoisomeraseI阻害剤であるイリノテカンの新たな治療法開発を行った。イリノテカンの感受性バイオマーカーとしてtopoI-pS10抗体を作成し、免疫染色によりイリノテカン感受性が予測できるか検討を行った。胃癌及び大腸癌275例の切除検体を用いてtopoI-pS10による免疫染色を行い、感度82-87%、精度70%、陽性反応的中率71-82%、陰性反応的中率70-87%であり、topoI-pS10はイリノテカン感受性バイオマーカーとなりうることを証明した。また、プロテアソーム阻害剤を用いて、イリノテカンの効果を上げることを細胞実験で証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではイリノテカンの感受性バイオマーカー開発およびイリノテカンを用いた新たな治療法開発を行った。我々が開発したtopoI-pS10抗体を用いた免疫組織化学染色にてイリノテカン効果を予測することができることを証明した。また、プロテアソーム阻害剤を用いることでイリノテカン効果が増強することも証明した。イリノテカンは消化器癌治療によく用いられる抗がん剤である。本研究により多くの消化器癌患者の助けとなることが考えられる。現在、マウスを用いたin vivoの実験を行っておりこれが成功すれば臨床研究を行う方針である。