| 研究課題/領域番号 |
21K08751
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
村田 聡 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (90239525)
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| 研究分担者 |
住本 秀敏 滋賀医科大学, 医学部, 特任講師 (00306838)
下地 みゆき 滋賀医科大学, 医学部, 技術補佐員 (50796448)
谷 眞至 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60236677)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 免疫細胞治療 / TCR改変T細胞 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 腫瘍ネオ抗原 / 免疫チェックポイント阻害剤 / T細胞補助刺激因子 / 癌免疫細胞療法 / ネオ抗原 / CTL / PDX / OX40 / TCR改変リンパ球 / 免疫チェックポイント阻害薬 / PDXマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
新規抗原(Neo-Ag)特異的細胞傷害性T細胞(CTL)を利用する養子免疫療法の有効性が小規模臨床研究で示されているが、Neo-Ag同定の非効率さやCTLの生体内での不活性化、腫瘍の免疫逃避機構の克服が課題である。独自開発した優れたNeo-Ag同定法とメモリーCTL培養技術をを基に、本研究は、患者由来Neo-Ag反応性T細胞受容体遺伝子で自己Tリンパ球を改変し、in vitroでOX40刺激により効率よくメモリー機能を付与させ、さらに腫瘍免疫逃避機構解除の抗PD-1薬を組み合わせた後にpatient-derived xenograft (PDX)マウスへ移入することにより抗腫瘍効果を証明する。
Neo-Agを利用した新しい個別化新規養子免疫細胞療法のプラットフォームが構築できる。
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| 研究成果の概要 |
1)大腸癌、胃癌、乳癌手術摘出腫瘍の免疫不全マウス皮下移植によりPDXモデル作成に成功した。2）各癌患者からの摘出癌組織と正常組織のDNAのwhole exome sequenceにて癌組織の体細胞変異を同定。患者HLA-class Iに親和性の高い変異抗原ペプチドをNeo-Ag候補として多数同定。リンパ球高反応性のNeo-Agペプチドを質量分析により絞り込んだ。3) Flu特異的TCRαβ cDNAをヒトCD8+ T細胞へ導入するモデル実験とTCR導入Ｔ細胞の表現型の評価を行った。このプラットフォームと PDXモデルの組み合わせは適応免疫療法の迅速開発に効果的なアプローチとなる可能性がある。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
患者腫瘍由来の高効率なNeo-Ag同定技術を基に、患者リンパ球由来のNeo-Ag特異的TCR導入CTLを樹立し、OX40刺激下培養によるメモリーCTL誘導技術、さらにICI治療を組み合わせ、独自性の高い高効率な養子免疫細胞療法の開発することにより、既存技術を超える新しいプラットフォームが構築でき、患者ネオ抗原を利用した個別化新規養子免疫細胞療法の臨床開発が可能になる。
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