研究課題/領域番号 |
21K08755
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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研究機関 | 山口大学 |
研究代表者 |
友近 忍 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (30403679)
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研究分担者 |
恒富 亮一 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (10420514)
硲 彰一 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (50253159)
鈴木 伸明 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50526910)
吉田 晋 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (60554805)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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キーワード | 癌 / TCRレパトア / 大腸癌肝転移 / TCRレパト |
研究開始時の研究の概要 |
我々は大腸癌肝転移の術前化学療法の影響を病理学的に検討した結果、Cetuximab (Cmab)使用群では化学療法単独群に比較して癌局所にCD8陽性T細胞の著明な浸潤を認め、Cmab投与によりHot tumorが誘導される可能性が示唆された。化学療法前後の大腸癌肝転移巣の病理学的解析、並びに、次世代 シーケンサーを用いた腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のTCRレパト解析により、治療前後のPBMCと TILのTCRレパトがどのように変化するかを観察して、Cmabが"Cold tumor"である大腸癌を"Hot tumor"に変えることができるかを検証する。
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研究実績の概要 |
化学療法と抗EGFRまたは抗VEGFモノクローナル抗体 (mAb) の併用は、ステージ4大腸癌 (mCRC) 患者に対して広く用いられている。我々は以前に、抗EGFR mAbが大腸がん観点位相におけるTILの増加をもたらすと報告した。また、近年では免疫療法と抗VEGF mAbとの併用療法が肝がんなどで適応となっている。本研究では化学療法前後の大腸癌肝転移巣の病理学的解析、並びに、次世代シーケンサー(NGS)を用いたPBMCと腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) のTCRレパトア解析により、治療前後のPBMCとTILのTCRレパトアがどのように変化するかを観察して、Cmabがどの様な免疫細胞を癌局所に誘導しているかを検証する。 これまでに、化学療法と併用して抗EGFR mAb (n = 6) または抗VEGF mAb (n = 4) 療法を受けたmCRC患者を対象として、治療前後のPBMC及び肝転移巣生検または手術標本を得た。CD3及びCD8の免疫組織化学染色により腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) を評価した。さらに、治療後にCD3陽性TILを認めた症例を対象に、PBMC及び凍結腫瘍組織を用いてTCRレパトア解析を行った。抗EGFR mAb、抗VEGF mAb投与後のCD8陽性TILはそれぞれ83%と25%であり、抗EGFR mAb群の方が抗VEGF mAb群よりも有意に高いTIL頻度を示した。一方、TCRレパトア解析では、抗EGFR mAb群に比べて、抗VEGF mAb群ではTCRα及びTCRβのclonalityが高く、1/Ds値から多様性が低いことが示された。さらに、TILと末梢血T細胞とで相同なTCRクローンの割合は、抗EGFR mAb群に比べて、抗VEGF mAb群では有意に低かった。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
症例集積に難渋しているものの、得られたサンプルについて当初予定の解析を終えた。その結果、抗EGFR mAb群と抗VEGF mAb群ではTILの量と質に違いがあることを見出した。
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今後の研究の推進方策 |
TILの量的側面だけでなく、TCRレパトア解析からの質的側面について、より詳細な検討を進める。
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