| 研究課題/領域番号 |
21K08774
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 三重大学 |
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研究代表者 |
山本 晃 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (10889322)
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| 研究分担者 |
問山 裕二 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00422824)
川村 幹雄 三重大学, 医学系研究科, 助教 (00722589)
大北 喜基 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20378342)
奥川 喜永 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (30555545)
今岡 裕基 三重大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (70762938)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 潰瘍性大腸炎症 / 孤発性大腸癌 / バイオマーカー / エピゲノム / メチル化 / 潰瘍性大腸炎 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
潰瘍性大腸炎関連大腸癌と孤発性大腸癌は発癌形式が異なるものの、炎症やagingは共通して発癌に関わることが予想される。潰瘍性大腸炎関連大腸癌症例と、孤発性大腸癌切除例の癌組織ならびに隣接する非癌部粘膜組織を用い、網羅的DNAメチル化解析を行うことで潰瘍性大腸炎関連大腸癌、孤発性大腸癌それぞれに特異的に変化をきたし、かつagingに関わるDNAメチル化遺伝子を選択する。多検体でvalidation後、両大腸癌の鑑別能を確認する。鑑別能を評価したのち、潰瘍性大腸炎関連大腸癌と孤発性大腸癌症例で治療戦略を区別し、新たな治療戦略の妥当性を評価し、新規バイオマーカーとしての存在意義を示す。
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| 研究実績の概要 |
潰瘍性大腸炎症例ならびに孤発性大腸炎症例の組織サンプルを用いた網羅的DNAメチル化解析より、標的となるメチル化CpGサイトcg17698295（gene symbol：OPLAH）を決定した。同CpGサイトのメチル化レベルを評価したところ、癌特異的な高メチル化を示すのみならず、年齢と正の相関を認めるほか、潰瘍性大腸炎症例に関しては、盲腸、横行結腸、直腸の順にメチル化レベルが高くなるという、空間依存的な特徴も有していることが分かった。この特徴は、発癌素地を反映した概念として、時間に関連した"epigenetic drift"ならびに空間に関連した"field effect"を応用できる可能性を示唆していた。当科で集積したサンプルを用いて、潰瘍性大腸炎症例の非癌部直腸粘膜を用いて同メチル化レベルを評価したところ、癌合併症例とそうでない症例の鑑別に有用であることが確認できた。その後多施設共同で潰瘍性大腸炎関連大腸癌症例から直腸粘膜を集めた前向き研究を行ったところ、同メチル化レベルの評価が、潰瘍性大腸炎症例の非癌部直腸粘膜のみを用いて癌合併症例を鑑別し得ることを再現性をもって確認した。この研究結果を受けて論文を作成し、現在海外の学術誌に投稿中であるが、acceptが得られず、推敲、再投稿を繰り返している状況である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
標的に設定したcg siteは想定通りcancer-specific、time-dependent、location-dependentのそれぞれの特徴を有していることがわかり、かつepigenetic driftとfield effectの概念を用いた非癌部粘膜を用いた診断バイオマーカーとしての実現可能性を示唆していた。一方で、潰瘍性大腸炎症例の発生する潰瘍性大腸炎関連大腸癌と孤発性大腸癌とを鑑別するためのマーカーとしての実現可能性については、まだ課題が多い状況である。現状までに得られた結果をもとに論文を作成し、海外誌への投稿をすすめている。
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| 今後の研究の推進方策 |
潰瘍性大腸炎症例の発生する潰瘍性大腸炎関連大腸癌と孤発性大腸癌とを鑑別するためのマーカーとしての実現可能性について引き続き課題をクリアする必要がある。症例の希少性、ならびに問題点そのものである鑑別の困難性が課題である。潰瘍性大腸炎症例に生じた癌が潰瘍性大腸炎関連大腸癌か、孤発性大腸癌かがあらかじめ鑑別できている状況であれば、今回同定したマーカーを用いてretrospectiveに評価することができるが、そもそもこの鑑別が困難であることが背景にあるため、我々の提示するマーカーの有用性を示す方法について引き続き検討する必要がある。ただし上記理由は長期的に症例集積が必要なものであり、現状では速やかな解決を得ることは困難と考えられることから、現状得られた結果までで論文を作成し、high impact journalへの投稿をすすめていく方針である。
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