| 研究課題/領域番号 |
21K08792
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
吉住 有人 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90895856)
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| 研究分担者 |
高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024)
久保木 知 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (50571410)
細川 勇 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60623676)
酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385)
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | TSPAN15 / ADAM10 / NOTCH1 / EMT / CSC-like property / Tetraspanin15 / Notch1 / IRG1 / Tspan15 / 肝細胞癌 / 肝内胆管癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝胆膵領域癌は予後不良であり、新たな分子標的治療の開発が急務である。炎症性シグナルは癌の悪性度を高めるが、 STAT3やNF-κBを標的とした癌治療は臨床応用に至っていない。そこで炎症性シグナルを調節する新規標的因子としてIRG1に着目した。IRG1は抗炎症効果や抗菌効果をもたらすと共に、TCA cycleやミトコンドリア呼吸鎖の複合体IIを阻害するとされ、未だ十分に解明されていない。しかし、肝胆膵領域癌においてIRG1と腫瘍悪性度の関連を評価した研究は存在しない。よって本研究では肝胆膵領域癌におけるIRG1発現の意義を解明し、隣接非癌部の炎症性変化・腫瘍進展・発癌などへの関与を評価する。
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| 研究成果の概要 |
肝内胆管癌においてTSPAN15高発現例では血管侵襲、リンパ節転移、血行性転移再発が増加しており、TSPAN15高発現は独立した予後不良因子であった。細胞実験ではTSPAN15はADAM10を細胞膜表面へ輸送してADAM10を活性化させ、ADAM10の働きによりNOTCH1の細胞内ドメインを分離することでNOTCH1を活性化し、癌幹細胞能を高めることが明らかになった。以上より、肝内胆管癌において、TSPAN15-ADAM10-NOTCH1シグナルは、腫瘍進展を促進する予後不良因子であり、同シグナルを標的とした新規治療の有用性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
NOTCH1の活性化により肝内胆管癌の悪性度が増強し、癌幹細胞能が高まり化学療法抵抗性が誘導されるが、NOTCH1を標的とした治療法はその重篤な副作用のために臨床応用に至っていない。今までTSPAN15はADAM10の作用を高めること、ADAM10はNOTCH1活性を亢進することが報告されていたが、肝内胆管癌におけるTSPAN15発現の意義は明らかではなかった。本研究によりTSPAN15がADAM10を介してNOTCH1を活性化し腫瘍進展を促進することが示されたためNOTCH1を標的とした新たな治療の発展が期待される
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