胆道癌の全ゲノム解析による化学療法抵抗性に関する遺伝子変異の探索と機能解析

• 研究課題/領域番号: 21K08796
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 水野 隆史 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90444413)
• 研究分担者: 江畑 智希 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60362258) ; 横山 幸浩 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (80378091) ; 國料 俊男 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (60378023) ; 山口 淳平 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (00566987)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 全ゲノム解析 / 胆管癌 / 化学療法抵抗性 / 胆道癌

研究開始時の研究の概要

胆道癌において複数の治療法で予後を向上させるmultidisciplinary approachが注目されている。しかし、治療効果を正確に予測するbiomarkerは存在していない。胆道癌ではゲノム背景や遺伝子変異のheterogeneityが胆道癌の発癌・悪性化・治療抵抗性など多様なメカニズムへ大きく関与しており、治療効果が不確実なため、正確に予測するbiomarkerの開発ができないと考えられる。本研究では、胆道癌の全ゲノム解析により、胆道癌の癌化・悪性化・治療抵抗性に関わる新規のactionableな遺伝子変異を同定し、新規biomarkerおよびその有効性を検討する。

研究成果の概要

胆道癌切除検体6例の全ゲノム解析により、体細胞変異は平均53,705個、体細胞構造変異は平均22,832個、コピー数変異は平均109個の領域で確認された。体細胞変異ではSNVが85.02%、体細胞構造変異ではDELが76.50%を占め、コピー数変異では数十万bpの増幅が複数の症例で認められた。臨床情報との関連解析では、血管転移がないサンプルで遺伝子変異が高度に蓄積する傾向が見られ、統計学的有意差は得られなかったが、複数の遺伝子で群間の変異蓄積頻度に差を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胆道癌は予後不良な癌種であり、有効な治療法や予後予測因子の乏しいのが現状である。本研究は、胆道癌の全ゲノム解析を行うことで、体細胞変異、体細胞構造変異、コピー数変異解析を行い、変異種別の特徴を明らかにした。また、臨床情報との関連解析により、血管転移の有無と遺伝子変異の蓄積傾向に関連があることを明らかにした。また新たなbiomarkerおよび治療の標的の可能性のある遺伝子を複数同定している。これらの結果は、胆道癌の発癌メカニズムの解明や新たな治療法の開発につながる可能性があり、学術的・社会的に意義のある研究であると考えられる。