| 研究課題/領域番号 |
21K08798
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
古出 隆大 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (40795415)
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| 研究分担者 |
西田 満 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30379359)
松田 武 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (30782734)
掛地 吉弘 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80284488)
山下 公大 神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (80535427)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | Wntシグナル / 直腸癌 / 化学放射線 / 腫瘍免疫微小環境 / 化学放射線療法 / 免疫療法 / 腫瘍微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、Wntシグナル活性に基づく新しい直腸癌術前化学放射線・免疫複合療法の開発を目的とする。術前化学放射線療法が及ぼす腫瘍免疫微小環境の変化をWntシグナル活性に着目して解析し、良好な腫瘍免疫環境が誘導され、免疫チェックポイント阻害剤併用療法の適応となる症例を絞り込むWntシグナル関連のバイオマーカーを同定する。また、良好な腫瘍免疫環境が誘導されない症例では、Wntシグナル活性を阻害することにより良好な腫瘍免疫環境が誘導できるか検証する。さらに、マウス大腸癌放射線モデルにおいてWntシグナル活性に基づく免疫チェックポイント阻害剤併用療法の有効性を検証する。
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| 研究実績の概要 |
昨年度までの成果概要は、下記であった。
1. NACRT直腸癌生検組織における免疫組織学的解析において、β-カテニン発現強度とNACRT奏効度は有意に相関する。2. 全生存率とβ-カテニン発現は相関する。3. NACRT後直腸癌において、CD8+浸潤の程度と組織学的奏効度は高い相関性を示す。4. CD8+の高浸潤群は、低浸潤群と比較して、有意に無再発生存率が良好である。5. 放射線治療マウスモデルにおけるCD8+T細胞の遺伝子発現解析を行い、IFNγ、TNF-α、Granzyme B等の分子のRNA発現が上昇していること、細胞増殖に関する遺伝子発現の上昇が見られない。6. 大腸癌培養細胞株移植マウスモデルにおいて、放射線照射量依存的な抗腫瘍効果を示す。また、放射線照射量依存的にCD8+T細胞が誘導される。7. 抗原刺激に対して反応し、疲弊・分化したと思われるPD-1＋Tim-3＋CD8＋T細胞が増加を示す。
今年度は、マウス放射線治療モデルにおいて、CD8＋T細胞に関して、リンパ球遊走を止める薬剤（S1P受容体に対してアゴニスト）を使用することにより、次のことを明らかにした。①照射前より腫瘍内存在するCD8＋T細胞と照射後に腫瘍内へ流入するCD8＋T細胞が存在すること。②本モデルにおける抗腫瘍効果の主体は、照射前より腫瘍内存在するCD8＋T細胞であること。この結果は、腫瘍内へのリンパ球浸潤を抑制するWntシグナル阻害が放射線照射前に必要である可能性を示す。
今後は、これまでの結果をもとに、１）マウスモデルにおけるWntシグナル阻害剤と豊沙線治療のプロトコールの最適化を行うこと、２）NACRTによる免疫活性化において変動するWntシグナル関連分子を腫瘍組織内で測定し、使用可能なバイオマーカー候補を同定する予定である。
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