研究課題
基盤研究(C)
ミスマッチ修復欠損・マイクロサテライト不安定性（dMMR/MSI-H）を示す大腸癌は、全大腸癌の15%、転移再発例の4%と低頻度であるが、免疫活性化と免疫逃避、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の適応など、日常臨床において最も確立したサブタイプである。しかしdMMR/MSI-Hは、部分的な重複と相反する特徴が混在し極めて広汎なスペクトラムを内包しており、この不均一性は既知のゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、免疫学的因子などによって説明することはできない。本研究ではdMMR/MSI-H大腸癌を、個別化治療が可能な複数の希少サブフラクションの集合として再認識することである。
ミスマッチ修復欠損・マイクロサテライト不安定性（dMMR/MSI-H）を示す大腸癌は低頻度だが臨床的には確立した群である。しかし、dMMR/MSI-H大腸癌には部分的な重複と相反する特徴が混在し広汎なスペクトラムを内包しており、これはBRAF、CIMP、RAS、CMS、TMB、PDL1、CD8+TILといった既存の知見で説明することはできない。本研究の目的は、個別化治療を可能にするためdMMR/MSI-H CRCの異なるサブグループを特定することである。複数の網羅的データ解析および免疫組織化学、in vitroの実験系を用いた。いくつかの興味深い知見を得たが、今後も検討が必要である。
免疫チェックポイント阻害剤を中心とした免疫療法の登場から、dMMR/MSI-Hは臨床医に広く認知されるようになり、国内外で基礎研究・臨床研究が盛んに行われている。本研究の知見を今後さらに深め、発展させることで、dMMR/MSI-Hにおける新規のサブタイプを同定することができれば、大腸癌治療の個別化のための礎として寄与し得る可能性がある。
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