腸内細菌による膵臓癌化学療法抵抗性の機序解明と革新的治療法開発

• 研究課題/領域番号: 21K08805
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894)
• 研究分担者: 須田 亙 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (20590847) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420) ; 池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938) ; 古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80624973) ; 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364) ; 恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10459620) ; 阿部 恭平 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (30751292) ; 後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40338893)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 膵臓癌 / 癌微小環境 / 腸内細菌 / 化学療法抵抗性 / オートファジー / ライソゾーム / 肝癌 / 腫瘍免疫

研究開始時の研究の概要

膵臓癌における化学療法抵抗性の改善は未解決の大きな課題である。近年、腸内細菌叢が悪性腫瘍の治療抵抗性に関係していると報告されているが、その分子メカニズムは未だ不明である。本研究では細胞質内に侵入した病原性細菌を捕獲、分解する生体防御機構の役割を担うオートファジーに着目し、膵臓癌において腫瘍内の腸内細菌が化学療法抵抗性に関与する分子メカニズムを解明し、腸内細菌をターゲットとした新規治療法開発を目指す。

研究成果の概要

膵臓癌細胞を用いて、抗癌剤投与によりオートファジー活性が変化することを確認し、さらに、網羅的解析により抗癌剤投与によりオートファジー関連遺伝子や複数のライソゾーム酵素の遺伝子が発現上昇していることを同定した。特に酸性αグルコシダーゼ（GAA）に着目し、GAA遺伝子をsiRNAで抑制することにより塩酸ゲムシタビンによる抗腫瘍効果が増強され、アポトーシスの亢進し、抗腫瘍効果が増強することを確認した。肝細胞癌の臨床検体の癌部および非癌部の16S rRNAシークエンスの結果では癌部において正常肝組織と比較して、Proteobacteriaが有意に多く、Firmicutesが少ないという結果であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵臓癌のキードラックである塩酸ゲムシタビンの抗癌剤耐性の機序をオートファジー活性、ライソゾーム酵素に見出し、特に酸性αグルコシダーゼの制御により塩酸ゲムシタビンの抗腫瘍効果が増強することを明らかにすることができた。膵臓癌腫瘍内の細菌叢解析により、細菌叢とオートファジー、抗癌剤耐性の相互作用を解析することで、膵臓癌微小環境と抗癌剤耐性の理解を進めることが期待でき、今後も研究を継続する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The Signal intensity ratio of pancreas to spleen in magnetic resonance imaging can predict non-alcoholic fatty liver disease following pancreaticoduodenectomy (2024)
  • 著者名/発表者名: Masashi Tsunematsu, Koichiro Haruki, Yoshihiro Shirai, Shinji Onda, Kenei Furukawa, Norimitsu Okui, Kyohei Abe, Taro Sakamoto, Takeshi Gocho, Toru Ikegami.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 53 号: 4 ページ: e310-e316
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000002306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enrichment of Bacteroides fragilis and enterotoxigenic Bacteroides fragilis in CpG island methylator phenotype-high colorectal carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Takashima Yasutoshi、Kawamura Hidetaka、Okadome Kazuo、Ugai Satoko、Haruki Koichiro、Arima Kota、Mima Kosuke、Akimoto Naohiko、Nowak Jonathan A.、Giannakis Marios、Garrett Wendy S.、Sears Cynthia L.、Song Mingyang、Ugai Tomotaka、Ogino Shuji
  • 雑誌名: Clinical Microbiology and Infection 巻: 30 号: 5 ページ: 630-636
  • DOI: 10.1016/j.cmi.2024.01.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inverse relationship between Fusobacterium nucleatum amount and tumor CD274 (PD‐L1) expression in colorectal carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, Shimizu T, Kawamura H, Ugai S, Takashima Y, Usui G, Vayrynen JP, Okadome K, Haruki K, Akimoto N, Masugi Y, da Silva A, Mima K, Zhang X, Chan AT, Wang M, Garrett WS, Freeman GJ, Meyerhardt JA, Nowak JA, Song M, Giannakis M, Ogino S
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 12 号: 8 ページ: 1453-1453
  • DOI: 10.1002/cti2.1453
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of the cachexia index as a prognostic indicator for patients with gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Keigo、Haruki Koichiro、Kamada Teppei、Takahashi Junji、Nakaseko Yuichi、Ohdaira Hironori、Furukawa Kenei、Suzuki Yutaka、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 号: 5 ページ: 733-740
  • DOI: 10.1002/ags3.12669
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel combined C‐reactive protein‐albumin ratio and modified albumin‐bilirubin score can predict long‐term outcomes in patients with hepatocellular carcinoma after hepatic resection (2023)
  • 著者名/発表者名: Aida Takashi、Haruki Koichiro、Akaoka Munetoshi、Furukawa Kenei、Onda Shinji、Shirai Yoshihiro、Shiozaki Hironori、Takahashi Keita、Oikawa Tsunekazu、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 8 号: 1 ページ: 143-150
  • DOI: 10.1002/ags3.12727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Right-Lateral Pringle Maneuver Using Endovascular Clip for Open and Laparoscopic Hepatectomy After Esophagectomy (with Video) (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakaseko Yuichi、Haruki Koichiro、Nakashima Keigo、Furukawa Kenei、Suzuki Yutaka、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 号: 12 ページ: 7371-7372
  • DOI: 10.1245/s10434-023-14119-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver Only Living Donor Transplantation for Polycystic Disease in a Patient on Chronic Hemodialysis: Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanagaki Mitsuru、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Taniai Tomohiko、Akaoka Munetoshi、Shirai Yoshihiro、Abe Kyohei、Onda Shinji、Matsumoto Michinori、Uwagawa Tadashi、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 55 号: 4 ページ: 1095-1097
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Open Thoracic Drainage Followed by Proximal Splenic Artery Embolization for Massive Hydrothorax Before Living Donor Liver Transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniai Tomohiko、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Yanagaki Mitsuru、Hamura Ryoga、Akaoka Munetoshi、Tsunematsu Masashi、Onda Shinji、Shirai Yoshihiro、Uwagawa Tadashi、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 55 号: 4 ページ: 884-887
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Characteristics of Early-Onset Colorectal Cancer According to Detailed Anatomical Locations: Comparison With Later-Onset Cases (2023)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, Haruki K, Harrison TA, Cao Y, Qu C, Chan AT, Campbell PT, Akimoto N, ..., Song M, Nowak JA, Phipps AI, Peters U, Ogino S.
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 巻: 118 号: 4 ページ: 712-726
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic role of detailed colorectal location and tumor molecular features: analyses of 13,101 colorectal cancer patients including 2994 early-onset cases (2023)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, Akimoto N, Haruki K, Harrison TA, Cao Y, Qu C, Chan AT, Campbell PT, ..., Song M, Nowak JA, Peters U, Phipps AI, Ogino S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 3 ページ: 229-245
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01955-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatial Organization and Prognostic Significance of NK and NKT-like Cells via Multimarker Analysis of the Colorectal Cancer Microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Vayrynen Juha P.、Haruki Koichiro、Lau Mai Chan、Vayrynen Sara A.、Ugai Tomotaka、Akimoto Naohiko、Zhong Rong、Zhao Melissa、Dias Costa Andressa、Borowsky Jennifer、Bell Phoenix、Takashima Yasutoshi、Fujiyoshi Kenji、Arima Kota、Kishikawa Junko、Shi Shan-shan、Twombly Tyler S.、Song Mingyang、et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 10 号: 2 ページ: 215-227
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0772
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Smoking and Incidence of Colorectal Cancer Subclassified by Tumor-Associated Macrophage Infiltrates (2022)
  • 著者名/発表者名: Ugai Tomotaka、Vayrynen Juha P、Haruki Koichiro、Akimoto Naohiko、Lau Mai Chan、Zhong Rong、Kishikawa Junko、V?yrynen Sara A、Zhao Melissa、Fujiyoshi Kenji、Dias Costa Andressa、Borowsky Jennifer、Arima Kota、Guerriero Jennifer L、Fuchs Charles S、Zhang Xuehong、Song Mingyang、et al.
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: 114 号: 1 ページ: 68-77
  • DOI: 10.1093/jnci/djab142
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Western-Style Diet, pks Island-Carrying Escherichia coli, and Colorectal Cancer: Analyses From Two Large Prospective Cohort Studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Zhong R, Ugai T, Zhao M, Haruki K, Akimoto N, …Chan AT, Nowak JA, Giannakis M, Ogino S
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 163 号: 4 ページ: 862-874
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.06.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of lysosomal acid β-glucosidase induces cell apoptosis via impairing mitochondrial clearance in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagaki M, Shirai Y, Shimada Y, Hamura R, Taniai T, Horiuchi T, Takada N, Haruki K, Furukawa K, Uwagawa T, Kobayashi H, Ikegami T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 43 号: 9 ページ: 826-837
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triple Intercostal Transthoracic Ports in Laparoscopic Hepatectomy for a Tumor in a Cranially Protruded Liver (with Video) (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruki Koichiro、Onda Shinji、Taniai Tomohiko、Yanagaki Mitsuru、Furukawa Kenei、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 29 号: 6 ページ: 3978-3978
  • DOI: 10.1245/s10434-022-11374-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Fusobacterium nucleatum with Specific T-cell Subsets in the Colorectal Carcinoma Microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Borowsky J, Mima K, Ogino S et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: － 号: 10 ページ: 2816-26
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-4009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of myeloid immune cells and their spatial distribution in the colorectal cancer microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Vayrynen JP, Haruki K, Vayrynen SA, Lau MC, Dias Costa A, Borowsky J, Zhao M, Ugai T, Kishikawa J, Akimoto N, Zhong R, Shi S, Chang TW, Fujiyoshi K, Arima K, Twombly TS, Da Silva A, Song M, Wu K, Zhang X, Chan AT, Nishihara R, Fuchs CS, Meyerhardt JA, Giannakis M, Ogino S, Nowak JA.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer 巻: 9 号: 4 ページ: e002297-e002297
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-002297
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Sulfur Microbial Diet and Risk of Colorectal Cancer by Molecular Subtypes and Intratumoral Microbial Species in Adult Men (2021)
  • 著者名/発表者名: Sikavi DR, Nguyen LH, Haruki K, Ugai T, Ma W, Wang DD, Thompson KN, Yan Y, Branck T, Wilkinson JE, Akimoto N, Zhong R, Lau MC, Mima K, Kosumi K, Morikawa T, Rimm EB, Garrett WS, Izard J, Cao Y, Song M, Huttenhower C, Ogino S, Chan AT.
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: 12 号: 8 ページ: e00338-e00338
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000338
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The significance of the rapid turnover protein score as a predictor of the long-term outcomes in hepatocellular carcinoma after hepatic resection (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagaki M, Haruki K, Yasuda J, Furukawa K, Onda S, Tsunematsu M, Shirai Y, Gocho T, Taniai T, Hamura R, Ikegami T.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 28 号: 13 ページ: 8130-9
  • DOI: 10.1245/s10434-021-10704-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] “Graft Recipient Weight Ratio” or “Graft volume standard liver volume ratio” in clinical practice in living donor liver transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruki K, Furukawa K, Onda S, Shirai Y, Ikegami T.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: 5 号: 6 ページ: 865-6
  • DOI: 10.1002/ags3.12461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous dual hepatic vascular embolization (DHVE) for massive hepatectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruki K, Furukawa K, Ashida H, Shirai Y, Onda S, Tsunematsu M, Ikegami T.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 28 号: 13 ページ: 8246-8246
  • DOI: 10.1245/s10434-021-10433-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of anatomical resection for small hepatocellular carcinoma: a propensity score-matched analysis of a multi-institutional database (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruki K, Furukawa K, Fujiwara Y, Taniai T, Hamura R, Shirai Y, Yasuda J, Shiozaki H, Onda S, Gocho T, Shiba H, Usuba T, Nakabayashi Y, Fujioka S, Okamoto T, Ikegami T.
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg 巻: 25 号: 11 ページ: 2835-41
  • DOI: 10.1007/s11605-021-04985-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel index using preoperative C-reactive protein and neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts poor prognosis in patients with pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniai T, Haruki K, Furukawa K, Onda S, Yasuda J, Shirai Y, Gocho T, Yanagaki M, Hamura R, Shiba H, Ikegami T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 26 号: 10 ページ: 1922-1928
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01964-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 予後から定義するBorderline resectable肝細胞癌と集学的治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 春木 孝一郎, 恩田 真二, 古川 賢英, 安田 淳吾, 恒松 雅, 柳垣 充, 谷合 智彦, 及川 恒一, 猿田 雅之, 池上 徹
  • 学会等名: 第78回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] レンバチニブ耐性肝細胞癌におけるマイトファジーの亢進 (2023)
  • 著者名/発表者名: 赤岡 宗紀 柳垣 充, 春木 孝一郎, 古川 賢英, 石崎 俊太, 恒松 雅, 奥井 紀光, 松本 倫典, 坂本 太郎, 後町 武志, 池上 徹
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
• [学会発表] 膵癌患者の組織とリキッドバイオプシー検体を用いた分子プロファイリングの有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柳垣 充, 宇和川 匡, 上野 敏秀, 今井 健太, 高橋 数冴, 新井田 厚司, 恒松 雅, 白井 祥睦, 春木 孝一郎, 古川 賢英, 後町 武志, 池上 徹, 間野 博行, 高阪 真路
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
• [学会発表] 予後から定義するBorderline resectable肝細胞癌とその治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 春木 孝一郎, 播本 憲史, 池上 徹
  • 学会等名: JDDW 2023
• [学会発表] 肝細胞癌におけるARID4Bの分子生物学的意義と予後予測因子としての有用性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柳垣 充, 春木 孝一郎, 古川 賢英, 恩田 真二, 石崎 俊太, 恒松 雅, 白井 祥睦, 奥井 紀光, 松本 倫典, 坂本 太郎, 後町 武志, 丹治 芳明, 五十嵐 陽介, 谷合 智彦, 池上 徹
  • 学会等名: JDDW 2023
• [学会発表] The prognostic significance of GNRI, sarcopenia, osteopenia in elderly and non-elderly patients with hepatocellular carcinoma after hepatic resection (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruki K, Onda S, Furukawa K, Yasuda J, Tsunematsu M, Sakamoto T, Yanagaki M, Taniai T, Gocho T, Ikegami T.
  • 学会等名: 第34回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] 術前大量肝性胸水症例に対する生体肝移植における集学的治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 春木孝一郎，古川賢英，安田淳吾，松本倫典，奥井紀光，恒松 雅，坂本太郎，後町武志，谷合智彦，柳垣 充，池上 徹.
  • 学会等名: 第40回日本肝移植学会学術集会
• [学会発表] Intermediate/advanced stage高度進行肝細胞癌における肝切除成績と集学的治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 春木孝一郎，恩田真二，古川賢英，安田淳吾，恒松 雅，坂本太郎，柳垣 充，谷合智彦，後町武志，池上 徹.
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatumが大腸癌微小環境に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 春木孝一郎，Jennifer Borowsky，Sun A. Kim，眞杉洋平，Zhi Rong Qian，美馬浩介，Marios Giannakis，松本倫典，宇和川 匡，荻野周史，池上 徹.
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 膵癌における酸性βグルコシダーゼ阻害はマイトファジー不全とアポトーシスを誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳垣 充，白井祥睦，嶋田洋太，羽村凌雅，谷合智彦，堀内 尭，春木孝一郎，古川賢英，小林博司，池上 徹.
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 高齢者肝細胞癌に対する肝切除後長期成績におけるGNRI、サルコペニア、オステオぺニアの臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 春木孝一郎，古川賢英，安田淳吾，恩田真二，羽村凌雅，飯田智憲，坂本太郎，柳垣 充，後町武志，池上 徹．
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌における切除後全身炎症反応持続の臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 春木孝一郎，古川賢英，恩田真二，安田淳吾，羽村凌雅，白井祥睦，恒松 雅，飯田智憲，坂本太郎，谷合智彦，柳垣 充，河合裕成，後町武志，池上 徹．
  • 学会等名: 第19回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] 膵癌におけるライソゾーム機構の分子機序解明と革新的治療の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 羽村凌雅，白井祥睦，谷合智彦，柳垣 充，春木孝一郎，古川 賢英，坂本太郎，後町武志，池上 徹．
  • 学会等名: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 膵臓癌に対するセラミド代謝制御による抗腫瘍効果の分子生物学的機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷合智彦，白井祥睦，嶋田洋太，羽村凌雅，柳垣 充，古川賢英，春木孝一郎，河合裕成，恩田真二，坂本太郎，後町武志，宇和川 匡，島田 周，田中真二，池上 徹．
  • 学会等名: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 膵癌に対するGPR15を標的とした新規治療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古川賢英，春木孝一郎，羽村凌雅，河合裕成，谷合智彦，白井祥睦，柳垣 充，恩田真二，坂本太郎，後町武志，池上 徹．
  • 学会等名: 第32回日本消化器癌発生学会総会