膵癌特異的エネルギー代謝メカニズムに基づく革新的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08806
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 宇和川 匡 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (70287209)
• 研究分担者: 恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10459620) ; 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364) ; 阿部 恭平 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (30751292) ; 後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40338893) ; 春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894) ; 池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938) ; 古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80624973)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 酸性セラミダーゼ / 膵臓癌 / ライソゾーム酵素 / 酸性β-グルコシダーゼ / アポトーシス / ライソゾーム / オートファジー

研究開始時の研究の概要

本研究では乏血性腫瘍でありながら高度な増殖浸潤能を有する膵臓癌に特徴的なエネルギー代謝経路に明らかにすることを目的とし、エネルギ ー産生の鍵となるLysosome酵素群を明らかにする。具体的には膵臓癌患者検体を用いてメタボローム解析および網羅的なタンパク解析を行い、活性化されたLysosome酵素を同定する。詳細な解析にはオートファジーの最終段階であるLysosome酵素の働きを明らかにすることが 必須と考え。代謝経路の鍵となる酵素を阻害することでグルコースへの異化経路を遮断し、がん細胞を決定的なエネルギー欠乏に陥らせるというこれまでにないアプローチでの治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

膵がん細胞内のライソゾーム酵素による糖代謝ネットワークを解析した結果、酸性セラミダーゼが治療ターゲットになると推測し、アデノウイルスベクター（AAV8）を使用したsiRNAおよびshRNAによる酸性セラミダーゼ阻害は、膵がん細胞のアポトーシスを誘導することが明らかにした。さらに酸性セラミダーゼ阻害は、ミトコンドリア機能障害、活性酸素種の蓄積、およびマンガンスーパーオキシドジスムターゼを抑制することで、セラミド蓄積を伴う膵臓癌細胞のアポトーシスを誘導することを昨年までの研究で明らかにし、その結果を論文化した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は悪性疾患の中で最も予後不良であり、その治療法も限定的である。昨今のがん薬物療法には、分子標的治療や免疫チェックポイント阻害剤が用いられることが一般的となり、より多くの癌腫において今までにない長期生存が得られるようになった。しかし現時点ではこれらの薬物療法を用いても膵癌に対しては有効であるとは言い難い。本研究では、膵癌細胞の栄養獲得のメカニズム、すなわち膵癌特異的なエネルギー産生経路を明らかにすることで膵癌治療における新規ターゲットを明らかにした。これは既存の薬物療法と全く異なる治療メカニズムであり、既存の標準治療と併用することにより、膵癌に対しる抗腫瘍効果の増幅が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The prognosis-based classification model in resectable pancreatic cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Okui Norimitsu、Tsunematsu Masashi、Furukawa Kenei、Shirai Yoshihiiro、Haruki Koichiro、Sakamoto Taro、Uwagawa Tadashi、Onda Shinji、Gocho Takeshi、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Surgical Oncology 巻: 52 ページ: 102035-102035
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2024.102035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteosarcopenia is a significant predictor of recurrence and the prognosis after resection for extrahepatic bile duct cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Michinori、Onda Shinji、Igarashi Yosuke、Hamura Ryoga、Uwagawa Tadashi、Furukawa Kenei、Shirai Yoshihiro、Gocho Takeshi、Haruki Koichiro、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 54 号: 5 ページ: 407-418
  • DOI: 10.1007/s00595-023-02747-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of duration of adjuvant chemotherapy with S-1 (6 versus 12?months) for resected pancreatic cancer: the multicenter clinical randomized phase II postoperative adjuvant chemotherapy S-1 (PACS-1) trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Kayashima Hiroto、Itoh Shinji、Shimokawa Mototsugu、Hayashi Hiromitsu、Takamori Hiroshi、Fukuzawa Kengo、Ninomiya Mizuki、Araki Kenichiro、Yamashita Yo-ichi、Sugimachi Keishi、Uchiyama Hideaki、Morine Yuji、Utsunomiya Tohru、Uwagawa Tadashi、Maeda Takashi、Baba Hideo、Yoshizumi Tomoharu
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 号: 11 ページ: 1520-1529
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02399-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of lysosomal acid β-glucosidase induces cell apoptosis via impairing mitochondrial clearance in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagaki M, Shirai Y, Shimada Y, Hamura R, Taniai T, Horiuchi T, Takada N, Haruki K, Furukawa K, Uwagawa T, Kobayashi H, Ikegami T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 43 ページ: 826-837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II trial of nafamostat mesilate/gemcitabin/S-1 for unresectable pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uwagawa T, Sakamoto T, Gocho T, Shiba H, Onda S, Yasuda J, Shirai Y, Hamura R, Furukawa K, Yanaga K, Ikegami T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oesophageal elongation using magnets in adult patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada T, Ohdaira H, Okada S, Takahashi J, Nakashima K, Nakaseko Y, Suzuki N, Uwagawa T, Yoshida M, Yamanouchi E, Suzuki Y.
  • 雑誌名: Br J Surg 巻: 109 ページ: 472-473
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of S-1 for the patient with lymph nodal metastasis biliary tract cancer as adjuvant chemotherapy: a multicenter database analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamura R, Haruki K, Taniai T, Yanagaki M, Shirai Y, Furukawa K, Usuba T, Fujioka S, Okamoto T, Nakabayashi Y, Uwagawa T, Ikegami T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 27 ページ: 1188-1195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniai T, Shirai Y, Shimada Y, Hamura R, Yanagaki M, Takada N, Horiuchi T, Haruki K, Furukawa K, Uwagawa T, Tsuboi K, Okamoto Y, Shimada S, Tanaka S, Ohashi T, Ikegami T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: 4570-4579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II Study of Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine and Nafamostat Mesilate for Pancreatic Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Uwagawa T, Sakamoto T, Yasuda J, Shiozaki H, Furukawa K, Onda S, Gocho T, Shiba H, Yanaga K.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 50 ページ: 313-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular detection and clinicopathological characteristics of advanced/recurrent biliary tract carcinomas harboring the FGFR2 rearrangements: a prospective observational study (PRELUDE Study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruki Y, Morizane C, Arai Y, Ikeda M, Ueno M, Ioka T, Naganuma A, Furukawa M, Mizuno N, Uwagawa T, Takahara N, Kanai M, Asagi A, Shimizu S, Miyamoto A, Yukisawa S, Kadokura M, Kojima Y, Furuse J, Nakajima TE, Sudo K, Kobayashi N, Hama N, Yamanaka T, Shibata T, Okusaka T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 ページ: 250-260
  • 査読あり